Неинвазивная количественная оценка состояния печени при НАСГ (N-QUAN)

В исследованиях НАСГ часто используются критерии, предложенные Сетью клинических исследований НАСГ (NASH-CRN), система оценки NAS, для классификации пациентов как подходящих для включения в исследование. НАС представляет собой сумму баллов гистологии для жира (0–3), воспаления (0–3) и вздутия живота (0–2) с оценкой 4 или 5 или выше, расцениваемой как НАСГ. Хотя оценка не включает фиброз, в быстро развивающемся ландшафте клинических испытаний НАСГ наблюдается смещение акцента с препаратов, предназначенных для воздействия на жировую ткань печени, на средства, направленные на борьбу с фиброзом. Это было связано с наблюдениями, противоречащими ранее существовавшему убеждению, что фиброз не может улучшиться, и данные, подтверждающие фиброз, предсказывали клинические исходы. В результате многие клинические испытания теперь требуют, чтобы пациенты имели NAS ≥ 4 или 5, с нормативными принятыми критериями, требующими по крайней мере 1 балла для воспаления и 1 балла для баллонирования, а также признаки фиброза стадии 2 или более (по шкале). по шкале Клейнера-Бранта (0-4)). Путь, по которому биопсия печени показана для включения в клиническое исследование, обычно основывается на представлении пациента и клиническом обследовании. В первичной медико-санитарной помощи пациент имеет клинические факторы риска НАСГ, такие как метаболический синдром. Будут проверены биомаркеры крови и, если они повышены, пациент будет направлен на гепатологию. В условиях вторичной медицинской помощи пациенту может быть выполнена транзиторная эластография, и если CAP равен или превышает 280, а LSM равен или превышает 7 кПа, пациенту будет сделана биопсия.

Однако клинические факторы риска часто недостаточно чувствительны, и исследования НАСГ часто страдают от высокого уровня неудач скрининга при биопсии, что означает, что большая часть биопсии проводится без необходимости. Стратегии скрининга становятся все более популярными, чтобы уменьшить количество неудачных результатов скрининга, а показатели, полученные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), такие как T1-картирование и PDFF, становятся многообещающими диагностическими биомаркерами скрининга при НАСГ.

МРТ использует магнитные свойства протонов ядер водорода в определенном магнитном поле. Картирование T1 измеряет время продольной релаксации, мера того, сколько времени требуется протонам для повторного уравновешивания своих спинов с магнитным полем после возбуждения радиочастотным импульсом, и, таким образом, является индикатором местного содержания воды (протонов) в тканях. Т1-картирование оказалось многообещающим в качестве эффективного биомаркера воспаления и фиброза печени, поскольку время релаксации Т1 удлиняется с увеличением внеклеточной жидкости (что может быть вызвано фиброзом и/или воспалением). Однако присутствие железа, которое можно точно измерить по времени релаксации MRI-T2star (T2*), укорачивает T1 и, следовательно, должно учитываться. Был создан алгоритм (Perspectum Diagnostics), который позволяет устранить погрешность, вызванную повышенным содержанием железа, из измерений T1, получая T1 с поправкой на железо (cT1). Было показано, что Т1 с поправкой на железо (сТ1) коррелирует с фиброзно-воспалительным заболеванием и может эффективно стратифицировать пациентов с НАСГ и циррозом печени (7).

MRI-PDFF представляет собой отношение, выраженное в процентах, доли видимых на МРТ протонов, приписываемых жиру, к количеству всех видимых на МРТ протонов в этой области печени, приписываемых жиру и воде. Используя преимущество химического сдвига между жиром и водой, последовательности импульсов, включая последовательности быстрого спинового эха и последовательности градиентного эха (GRE), можно использовать для получения изображений в несколько периодов эхо, при которых сигналы жира и воды имеют разные фазы относительно друг друга. Было показано, что PDFF имеет отличную корреляцию между гистологически градуированным стеатозом в клиническом диапазоне, наблюдаемым при НАСГ, и высокой диагностической точностью при стратификации всех степеней стеатоза печени, хотя она слабее при наличии развитого фиброза. В то время как PDFF не коррелирует с другими признаками НАСГ, сообщалось, что пациенты с НАЖБП со стеатозом 1-й степени с большей вероятностью будут иметь признаки запущенного заболевания печени, такие как фиброз и вздутие, а изменения стеатоза печени могут коррелировать с изменениями других показателей. гистологические конечные точки. Таким образом, хотя некоторые авторы советуют с осторожностью использовать PDFF в качестве биомаркера НАСГ, он был хорошо принят сообществом НАСГ в качестве биомаркера как для включения, так и в качестве конечной точки в клинических испытаниях НАСГ (например, МОЦАРТ: NCT01766713; ФЛИНТ: NCT01265498).

Преимущество cT1 перед PDFF в качестве неинвазивного биомаркера НАСГ заключается в выявлении пациентов как с активностью заболевания (баллонирование и воспаление), так и с фиброзом, поскольку сообщалось, что cT1 коррелирует с баллонированием, фиброзом и оценкой активности НАЖБП. , и было показано, что он предсказывает клинические исходы. Таким образом, он становится многообещающим биомаркером как для скрининга, так и в качестве конечной точки в клинических испытаниях НАСГ (NCT02421094; NCT02912260), особенно тех, которые изучают механизмы действия фиброзного воспаления или для выявления пациентов с более выраженным НАСГ с фиброзом. И cT1, и PDFF можно получить как часть протокола визуализации LiverMultiScan™ (LMS) (Perspectum Diagnostics Ltd, Великобритания).

На основании данных, опубликованных в литературе, и нашего предварительного анализа N = 109 пациентов с НАФЛ с подтвержденной биопсией, набранных из двух исследований в Великобритании, как cT1, так и PDFF, по-видимому, могут стать диагностическими биомаркерами, которые могут быть полезны для клинических испытаний. обогащение населения при использовании в сочетании с клиническими факторами риска. В частности, для PDFF для выявления участников, у которых с большей вероятностью будут гистопатологические признаки стеатоза, и для cT1 для выявления участников, у которых с большей вероятностью будут гистопатологические признаки НАСГ и НАСГ с фиброзом.

Основная цель этого исследования — оценить cT1 (скорректированный T1) как диагностический биомаркер, который можно использовать в сочетании с клиническими факторами риска для выявления пациентов, у которых с большей вероятностью будут гистопатологические признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в печени. . В идеале этот биомаркер должен выявлять пациентов с показателем активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) ≥ 4 и фиброзом печени (НАСГ/CRN по шкале Бранта/Кляйнера) ≥ 2 стадии при гистопатологической оценке.

Основываясь на наших наблюдениях из более ранних испытаний, наша гипотеза состоит в том, что мы ожидаем, что cT1 будет иметь хорошую диагностическую точность для различения людей с NAS ≥4 и F ≥2 от тех, у кого нет