Quantificação Não Invasiva da Saúde do Fígado em NASH (N-QUAN)
Quantificação não invasiva da saúde do fígado em NASH (N-QUAN): um estudo prospectivo de precisão diagnóstica
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os ensaios de NASH geralmente usam os critérios propostos pela NASH Clinical Research Network (NASH-CRN), o sistema de pontuação NAS, para classificar os pacientes como adequados para inclusão no estudo. NAS é uma soma das pontuações histológicas para gordura (0-3), inflamação (0-3) e balonismo (0-2) com uma pontuação de 4 ou 5 ou superior considerada como NASH. Embora a pontuação não inclua a fibrose, o cenário de ensaios clínicos em rápida evolução na NASH viu uma mudança na ênfase dos medicamentos propostos para direcionar a gordura do fígado para o direcionamento da fibrose. Isso ocorreu devido a observações contrárias à crença anteriormente mantida de que a fibrose não poderia melhorar, e os dados para apoiar a fibrose sendo preditivos de resultados clínicos. Como resultado, muitos ensaios clínicos agora exigem que os pacientes tenham um NAS ≥4 ou 5, com o requisito de critérios aceitos pela regulamentação para pelo menos uma pontuação de 1 para inflamação e 1 para balonismo e evidência de fibrose de estágio 2 ou mais (pontuado usando a escala Kleiner-Brunt (0-4)). A rota pela qual uma biópsia hepática é indicada para inclusão em um ensaio clínico geralmente é baseada na apresentação do paciente e na avaliação clínica. Na atenção primária, o paciente apresenta fatores de risco clínicos para NASH, como síndrome metabólica. Os biomarcadores sanguíneos serão verificados e, se aumentados, o paciente será encaminhado para a hepatologia. Na atenção secundária, o paciente pode ter uma elastografia transitória e se o CAP for igual ou superior a 280 e o LSM for igual ou superior a 7 kPa, o paciente fará uma biópsia.
No entanto, os fatores de risco clínicos muitas vezes não são sensíveis o suficiente, e os ensaios de NASH geralmente sofrem de altos níveis de falhas de triagem na biópsia, o que significa que uma grande proporção é biopsiada desnecessariamente. As estratégias de triagem estão se tornando cada vez mais populares para reduzir o número de falhas na triagem e as métricas derivadas da ressonância magnética (MRI), como mapeamento T1 e PDFF, estão surgindo como biomarcadores de triagem diagnóstica promissores na NASH.
A ressonância magnética explora as propriedades magnéticas dos prótons dos núcleos de hidrogênio dentro de um determinado campo magnético. O mapeamento T1 mede o tempo de relaxamento longitudinal, uma medida de quanto tempo leva para os prótons reequilibrarem seus spins com o campo magnético após serem excitados por um pulso de radiofrequência e, portanto, é um indicador do conteúdo regional de água (próton) do tecido. O mapeamento de T1 mostrou-se promissor como um biomarcador eficaz de inflamação e fibrose hepática, pois o tempo de relaxamento de T1 aumenta com o aumento do líquido extracelular (que pode ser causado por fibrose e/ou inflamação). A presença de ferro, no entanto, que pode ser medida com precisão a partir do tempo de relaxamento MRI-T2star (T2*), encurta o T1 e, portanto, deve ser contabilizada. Foi criado um algoritmo (Perspectum Diagnostics) que permite que o viés introduzido pelo ferro elevado seja removido das medições T1, produzindo o T1 corrigido pelo ferro (cT1). Demonstrou-se que o T1 corrigido pelo ferro (cT1) se correlaciona com a doença fibroinflamatória e pode efetivamente estratificar os pacientes com NASH e cirrose (7).
MRI-PDFF é uma proporção, expressa em porcentagem, da fração de prótons visíveis de MRI atribuíveis à gordura dividida por todos os prótons visíveis de MRI naquela região do fígado atribuíveis a gordura e água. Aproveitando a mudança química entre a gordura e a água, as sequências de pulso, incluindo sequências de eco de rotação rápida e eco de gradiente (GRE), podem ser usadas para adquirir imagens em vários tempos de eco nos quais os sinais de gordura e água têm fases diferentes entre si. O PDFF demonstrou ter excelente correlação entre a esteatose graduada histologicamente em toda a faixa clínica observada na NASH e alta precisão diagnóstica na estratificação de todos os graus de esteatose hepática, embora seja mais fraca na presença de fibrose avançada. Embora o PDFF não se correlacione com outras características da NASH, foi relatado que pacientes com DHGNA com esteatose de grau um têm maior probabilidade de apresentar características de doença hepática avançada, como fibrose e balonização, e alterações na esteatose hepática podem estar correlacionadas com alterações em outros pontos finais histológicos. Assim, embora alguns autores recomendem cautela sobre o uso de PDFF como um biomarcador de NASH, ele foi bem aceito pela comunidade NASH como um biomarcador para inscrição e como um ponto final em ensaios clínicos de NASH (por exemplo, MOZART: NCT01766713; FLINT: NCT01265498).
Onde o cT1 parece ter uma vantagem sobre o PDFF como um biomarcador não invasivo para NASH, é na detecção de pacientes com atividade da doença (balonismo e inflamação) e fibrose, já que cT1 foi relatado como correlacionado com balonismo, fibrose e pontuação de atividade NAFLD , e foi mostrado para prever resultados clínicos. Como tal, está emergindo como um biomarcador promissor para triagem e como um ponto final em ensaios clínicos de NASH (NCT02421094; NCT02912260), particularmente aqueles que investigam mecanismos de ação da fibroinflamação ou para distinguir aqueles com NASH mais avançado com fibrose. Ambos cT1 e PDFF podem ser adquiridos como parte do protocolo de imagem LiverMultiScan™ (LMS) (Perspectum Diagnostics Ltd, Reino Unido).
Com base nos dados relatados na literatura e em nossa análise preliminar de N = 109 pacientes NAFL confirmados por biópsia recrutados nos dois estudos do Reino Unido, tanto cT1 quanto PDFF parecem ter potencial para se tornarem biomarcadores de diagnóstico, que podem ter utilidade para ensaios clínicos enriquecimento populacional quando usado em conjunto com fatores de risco clínicos. Especificamente, para PDFF identificar participantes com maior probabilidade de apresentar achados histopatológicos de esteatose e cT1 para identificar participantes com maior probabilidade de apresentar achados histopatológicos de NASH e NASH com fibrose.
O objetivo principal deste estudo é avaliar o cT1 (T1 corrigido) como um biomarcador diagnóstico que pode ser usado, em conjunto com fatores de risco clínicos, para identificar pacientes com maior probabilidade de apresentar achados histopatológicos hepáticos de esteato-hepatite não alcoólica (NASH). . Idealmente, esse biomarcador deve identificar pacientes com escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAS) ≥ 4 e fibrose hepática (escala NASH/CRN Brunt/Kleiner) ≥ estágio 2 na avaliação histopatológica.
Com base em nossas observações de estudos anteriores, nossa hipótese é que esperamos que cT1 tenha boa precisão diagnóstica para discriminar aqueles com NAS≥4 e F≥2 daqueles sem
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Cayden Beyer
- Número de telefone: 01865655343
- E-mail: cayden.beyer@perspectum.com
Locais de estudo
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Arizona
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Chandler, Arizona, Estados Unidos, 85224
- Recrutamento
- Arizona Liver Health
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Investigador principal:
- Naim Alkhouri, MD
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Contato:
- David Rios, MD
- E-mail: drios@azliver.com
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60612
- Recrutamento
- Rush University Medical Center
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Investigador principal:
- Nancy Reau, MD
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Contato:
- Lelani Fetrow, BSN
- E-mail: Lelani_C_Fetrow@rush.edu
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Recrutamento
- Indiana University Health
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Investigador principal:
- Raj Vuppalanchi, MD
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Contato:
- Sreemala Murthy, BSc
- E-mail: srmurthy@iu.edu
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Recrutamento
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Contato:
- Elianna Sanchez
- E-mail: elianna.sanchez@mssm.edu
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Investigador principal:
- Douglas Dieterich
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75234
- Ativo, não recrutando
- Liver Center of Texas
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- Recrutamento
- University of Virginia
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Contato:
- Cheree Denbee
- E-mail: cjd4a@hscmail.mcc.virginia.edu
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Investigador principal:
- Zachary Henry
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23284
- Recrutamento
- Virginia Common wealth University
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Investigador principal:
- Arun Sanyal
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Contato:
- Rebecca Collen, BSC
- Número de telefone: 8048280100
- E-mail: rebeccs.collen@vcuhealth.org
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Contato:
- Arun Sanyal, MD
- Número de telefone: 8048284060
- E-mail: arun.sanyal@vcuhealth.org
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 75 anos
- Capacidade de entender e assinar formulários de consentimento informado por escrito
- Pacientes programados para serem submetidos a uma biópsia hepática diagnóstica padrão de atendimento, conforme a seguir
- Biópsia percutânea com agulha de calibre 16 inserida no lobo direito
- Biópsia transjugular com agulha de calibre 18 inserida no lobo direito
- Pacientes com suspeita de DHGNA, que estão sendo considerados para tratamento e apresentam dois ou mais dos seguintes fatores de risco para NASH
- Enzimas hepáticas elevadas (ALT≥40)
- IMC≥25kG/m^2
- Hipertensão
- diabetes tipo II
- dislipidameia
- Baixa lipoproteína de alta densidade (HDL) (
- Hipertrigliceridemia (≥150mg/dl)
- Hipercolestrolemia (≥200mg/dl)
- Triglicerídeos (TG)/HDL>5,0
Critério de exclusão:
- Diagnóstico histopatológico prévio de NASH
- Incapacidade de se submeter a uma biópsia hepática
- Transplante hepático prévio ou planejado
- Paciente programado para ser submetido a uma biópsia hepática laparoscópica ou em cunha ou biópsia retirada do lobo esquerdo
- Participação em um estudo experimental de novo medicamento (IND) nos 30 dias anteriores à inscrição
- Outras causas conhecidas de doença hepática crônica com base em critérios clínicos no local do estudo, como as seguintes:
- doença hepática alcoólica
- Cirrose biliar primária
- Colangite esclerosante primária
- Hepatite Autoimune
- doença de Wilson, hemocromatose, sobrecarga de ferro
- Deficiência de alfa/1/antitripsina (A1AT)
- VHC, VHB
- Histórico ou diagnóstico de cirrose e/ou descompensação hepática, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso
- Abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses da triagem
- Qualquer contradição ou limitação significativa ao exame de ressonância magnética
- Claustrofobia impedindo ressonância magnética (requer 15 a 30 minutos de varredura)
- Pacemaker ou outro dispositivo implantado
- Metal no corpo (como um clipe de aneurisma) que pode produzir artefatos na ressonância magnética abdominal ou pode ser afetado adversamente por um alto campo magnético
- Incapacidade de deitar, permanecer imóvel ou prender a respiração brevemente conforme necessário durante a ressonância magnética
- Condição médica susceptível de produzir hipervolemia significativa, como insuficiência cardíaca congestiva
- Obesidade grave complicando o posicionamento no scanner de ressonância magnética
- Cirurgia para redução de peso em 3 anos
- Doenças médicas concomitantes a critério dos investigadores (como infecção por HIV, cirurgia recente de grande porte, doença cardíaca descontrolada, infecção concomitante ou febre de origem desconhecida, uso de drogas ilícitas, câncer
- Condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa considerada uma participação de alto risco em um estudo investigativo
- Falha em dar consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Portão de estudo
Grupo único de participantes virgens de biópsia com suspeita de DHGNA ou NASH, que foram encaminhados para uma biópsia hepática como parte do atendimento clínico de rotina
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MRI para criar imagens cT1, T2* e PDFF do fígado do paciente.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Desempenho diagnóstico de cT1
Prazo: 12 meses
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Avaliar, em pacientes com suspeita de Nash encaminhados para biópsia hepática, o desempenho diagnóstico de cT1 na discriminação de pacientes com NAS≥4 e F≥2 daqueles sem.
A fim de avaliar a área de atuação diagnóstica sob a curva operatória do receptor (AUROC) será analisada.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Desempenho de diagnóstico do PDFF
Prazo: 12 meses
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Avaliar, pacientes internados com suspeita de NASH encaminhados para biópsia hepática, o desempenho diagnóstico do PDFF em discriminar aqueles com NAS≥4 daqueles sem, e aqueles com esteatose de Brunt≥2 daqueles sem.
O desempenho do diagnóstico será determinado usando a análise da área sob a curva operacional do receptor (AUROC).
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12 meses
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Correlação entre cT1 e características histopatológicas
Prazo: 12 meses
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Avaliar a correlação entre cT1 e características histopatológicas de NASH e PDFF e características histopatológicas de NASH.
As correlações serão exploradas usando Rho de Spearman
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arun Sanyal, M.D., VCU School of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Fígado gordo
- Doença hepática gordurosa não alcoólica
- Técnicas de investigação
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Técnicas citológicas
- Citodiagnóstico
- Técnicas de diagnóstico, cirúrgico
- Biópsia
Outros números de identificação do estudo
- IIP137
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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