Neinvazivní kvantifikace zdraví jater u NASH (N-QUAN)

Studie NASH často používají kritéria navržená sítí klinického výzkumu NASH (NASH-CRN), bodovacím systémem NAS, pro klasifikaci pacientů jako vhodných pro zařazení do studie. NAS je součet histologických skóre pro tuk (0-3), zánět (0-3) a balonování (0-2) se skóre 4 nebo 5 nebo vyšším považovaným za NASH. I když skóre nezahrnuje fibrózu, rychle se vyvíjející prostředí klinických studií v NASH zaznamenalo posun v důrazu od léků navržených k cílení na jaterní tuk k cílení na fibrózu. Bylo to způsobeno pozorováním, které je v rozporu s dříve zastávaným názorem, že fibróza se nemůže zlepšit, a údaje na podporu fibrózy předpovídají klinické výsledky. V důsledku toho nyní mnoho klinických studií vyžaduje, aby pacienti měli NAS ≥ 4 nebo 5, s požadavkem přijatých regulačních kritérií na alespoň skóre 1 pro zánět a 1 pro balonování a důkazy o fibróze 2. nebo více stádia (bodované pomocí Kleiner-Bruntovy (0-4) stupnice). Cesta, kterou je jaterní biopsie indikována pro zařazení do klinické studie, je obvykle založena na prezentaci pacienta a klinickém vyšetření. V primární péči má pacient klinické rizikové faktory pro metabolický syndrom podobný NASH. Krevní biomarkery budou zkontrolovány a v případě zvýšení bude pacient odeslán na hepatologii. V sekundární péči může pacient podstoupit přechodnou elastografii a pokud je CAP rovna nebo vyšší než 280 a LSM je rovna nebo vyšší než 7 kPa, pacient bude mít biopsii.

Klinické rizikové faktory však často nejsou dostatečně citlivé a studie NASH často trpí vysokými úrovněmi selhání screeningu při biopsii, což znamená, že velká část je zbytečně bioptována. Screeningové strategie jsou stále populárnější, aby se snížil počet neúspěšných screeningů a metriky odvozené z zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), jako je T1-mapování a PDFF, se objevují jako slibné diagnostické screeningové biomarkery v NASH.

MRI využívá magnetické vlastnosti protonů vodíkových jader v určeném magnetickém poli. T1 mapování měří longitudinální relaxační čas, měřítko toho, jak dlouho trvá protonům, aby znovu vyrovnaly své spiny vůči magnetickému poli poté, co byly excitovány radiofrekvenčním pulzem, a je tedy indikátorem regionálního obsahu tkáňové vody (protonu). Mapování T1 se ukázalo jako slibný účinný biomarker zánětu jater a fibrózy, protože doba relaxace T1 se prodlužuje se zvýšením extracelulární tekutiny (což může být způsobeno fibrózou a/nebo zánětem). Přítomnost železa, kterou lze přesně změřit z relaxační doby MRI-T2star (T2*), však zkracuje T1, a proto je třeba s tím počítat. Byl vytvořen algoritmus (Perspectum Diagnostics), který umožňuje, aby zkreslení způsobené zvýšeným železem bylo odstraněno z měření T1, čímž se získá T1 korigovaný na železo (cT1). Bylo prokázáno, že T1 korigovaný železem (cT1) koreluje s fibrozánětlivým onemocněním a může účinně stratifikovat pacienty s NASH a cirhózou (7).

MRI-PDFF je poměr, vyjádřený v procentech, podílu MRI-viditelných protonů připadajících na tuk dělený všemi MRI-viditelnými protony v té oblasti jater přisouzených tuku a vodě. S využitím chemického posunu mezi tukem a vodou lze pulsní sekvence včetně sekvencí rychlého spinového echa a sekvencí vyvolaného gradientem echa (GRE) použít k získání snímků v několika časech ozvěny, ve kterých mají signály tuku a vody navzájem různé fáze. Bylo prokázáno, že PDFF má vynikající korelaci mezi histologicky gradovanou steatózou napříč klinickým rozsahem pozorovaným u NASH a vysokou diagnostickou přesností ve stratifikaci všech stupňů jaterní steatózy, i když je slabší v přítomnosti pokročilé fibrózy. Přestože PDFF nekoreluje s jinými rysy NASH, bylo hlášeno, že pacienti s NAFLD se steatózou prvního stupně mají s vyšší pravděpodobností charakteristiky pokročilého onemocnění jater, jako je fibróza a balonování, a změny v jaterní steatóze mohou korelovat se změnami v jiných histologické koncové body. I když tedy někteří autoři doporučují obezřetnost při používání PDFF jako biomarkeru NASH, komunita NASH jej dobře přijala jako biomarker pro registraci i jako koncový bod v klinických studiích NASH (např. MOZART: NCT01766713; FLINT: NCT01265498).

Tam, kde se zdá, že cT1 má výhodu oproti PDFF jako neinvazivní biomarker pro NASH, je to v detekci pacientů s aktivitou onemocnění (balonování a zánět) a fibrózou, protože cT1 bylo hlášeno jako korelující s balonováním, fibrózou a skóre aktivity NAFLD a bylo prokázáno, že předpovídá klinické výsledky. Jako takový se ukazuje jako slibný biomarker jak pro screening, tak jako koncový bod v klinických studiích NASH (NCT02421094; NCT02912260), zejména těch, které zkoumají mechanismy účinku zánětu fibrózy, nebo pro odlišení pacientů s pokročilejším NASH s fibrózou. Jak cT1, tak PDFF lze získat jako součást zobrazovacího protokolu LiverMultiScan™ (LMS) (Perspectum Diagnostics Ltd, UK).

Na základě údajů uváděných v literatuře a z naší předběžné analýzy N=109 pacientů s NAFL potvrzených biopsií rekrutovaných ze dvou britských studií se zdá, že jak cT1, tak PDFF mají potenciál stát se diagnostickými biomarkery, které mohou být užitečné pro klinické studie. obohacení populace při použití ve spojení s klinickými rizikovými faktory. Konkrétně pro PDFF k identifikaci účastníků, u kterých je vyšší pravděpodobnost histopatologických nálezů steatózy, a cT1 k identifikaci účastníků, kteří mají vyšší pravděpodobnost histopatologických nálezů NASH a NASH s fibrózou.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit cT1 (Corrected T1) jako diagnostický biomarker, který lze ve spojení s klinickými rizikovými faktory použít k identifikaci pacientů, u kterých je vyšší pravděpodobnost jaterních histopatologických nálezů nealkoholické steatohepatitidy (NASH). . V ideálním případě by tento biomarker měl identifikovat pacienty se skóre aktivity nealkoholického ztučnění jater (NAS) ≥ 4 a jaterní fibrózou (NASH/CRN Brunt/Kleinerova škála) ≥ 2. stádium na histopatologickém vyšetření.

Na základě našich pozorování z dřívějších studií je naší hypotézou, že očekáváme, že cT1 bude mít dobrou diagnostickou přesnost pro rozlišení osob s NAS≥4 & F≥2 od těch bez