GABA トランスアミナーゼを阻害して、肥満による高インスリン血症とインスリン抵抗性を緩和する

実験計画: 高血糖、高インスリン血症、および軽度の高血圧症 (高血圧症の薬を服用している、または収縮期血圧が 135 mmHG 以上の) 成人患者 (18-60 歳) で、BMI が 25 以上でインスリンまたはメトホルミンのみを使用しており、コミュニティ間の既存の関係を使用して募集されます。パートナーとアリゾナ大学内分泌学部門。 患者は、年齢、性別、および HbA1c (-24 日目) に基づいて 2 つの治療 (ビガバトリンまたはプラセボ) に層別化されます。

各治療について、ビガバトリンとプラセボの参加者は次のように層別化されます。各グループは男性と女性の参加者の分布が等しくなり、各グループは同様のHbA1cを持ちます。 これは二重盲検試験であり、研究薬剤師とレンキスト博士だけが、どの参加者がビガバトリンまたはプラセボ治療を受けるかを知っています。 Dr. Renquist は、上記のガイドラインを使用して被験者を各治療グループに分類します。

調査訪問 1: (-24 日目; 治療開始と比較して) メトホルミンを中止し、監視計画を開始するために Dr. Herbst が立ち会います。 長時間作用型インスリンの参加者は、訪問 2、3、4、および 5 の 3 日前にインスリンの服用を中止し、短時間作用型インスリンの参加者は、訪問 2、3、4、および 5 の 12 時間前にインスリンの服用を中止します。 、患者は一晩断食した後、体重、身長、血圧、体温、心拍数のベースライン評価のために、その日の朝に血圧の薬を服用せずに（もしあれば）CaTS（臨床およびトランスレーショナルサイエンス）センターに入ります。 O2と呼吸。 血漿インスリン、c-ペプチド、グルコース、グルカゴン、および GABA の測定を可能にするために、空腹時血液サンプルを EDTA チューブに採取します。 遠心分離（１５分、３０００×ｇ）後、血漿を１０個の個々のサンプルに等分し、レンキスト実験室で分析するために−８０℃で直ちに凍結する。 周辺視野フィールドテストはすべての参加者に対して実施され、尿妊娠検査は女性の参加者に対して実施されます。 被験者から病歴が取られ（自己開示）、健康診断が行われます。 この時点で、参加者には台帳が渡され、メトホルミンを服用している場合は、一晩絶食した後に毎日の血糖値が記録されます。 インスリンを服用している参加者は、一晩絶食した後、研究全体の昼食と夕食の直前に毎日の血糖値を記録します（1日3回）。 メトホルミン治療を中止した後、空腹時血糖が 30 mg/dL を超えて上昇した場合 (患者の 5% 未満で発生)、患者はメトホルミン治療を再開し、かかりつけの医師に相談するようアドバイスされます。 彼らはまた、この時点で研究から撤回されます。 営業時間外で、血糖値に関連する懸念があり、臨床スタッフと連絡が取れない場合、緊急であると考えられる場合は、最寄りの救急部門に行くように通知されます. 参加者はまた、研究の一環として、献血をしたり、身体活動の習慣を変えたり、減量プログラムを開始したりしないよう求められます. この訪問には約2時間かかります。

研究来院２：（治療開始に対して−３日目）最初の来院から３週間後（−３日目）、調査参加者は一晩断食した後、血圧の薬（もしあれば）を服用せずにＣａＴＳセンターに到着する。朝 。 長時間作用型インスリンまたは短時間作用型インスリンを使用しているかどうかに応じて、それぞれ 3 日前または 12 時間前にインスリンの使用を中止するように通知されます。 時間、温度、心拍数、O2、呼吸とともに体重、血圧、空腹時血液サンプルを収集します (末梢 IV 挿入の 15 分後)。 女性の参加者には、尿妊娠検査も行われます。 台帳は、参加者が情報を適切かつ完全に記録していることを確認するために検査されます。 その後、2 時間、7 サンプルの耐糖能試験 (OGTT) を実行します。 患者には、3 分以内に消費する 75 g のブドウ糖を含む溶液が与えられます。 血漿グルコース、インスリン、およびc-ペプチドの測定のために、0、10、20、30、60、90、および120分に血液サンプルを採取します。 ブドウ糖が 300mg/dl 以下に戻ったら、参加者はその日は外出できます。 この訪問には約 3 時間かかります。

研究来院 3: (0 日目、治療開始と比較して) OGTT の 3 日後 (0 日目)、参加者は一晩断食した後、その日の朝に血圧の薬 (もしあれば) を服用せずに再び CaTS センターに到着します。 長時間作用型インスリンまたは短時間作用型インスリンを使用しているかどうかに応じて、それぞれ 3 日前または 12 時間前にインスリンの使用を中止するように通知されます。 女性の参加者には、尿妊娠検査も行われます。 臨床検査室の担当者は、時間、体温、心拍数、O2、呼吸、体重、血圧を測定し、血漿インスリン、グルコース、グルカゴン、c-ペプチド、および HbA1c を測定するために空腹時血液を収集します (末梢 IV 挿入の 15 分後)。 IV を備えた参加者の腕は、血流を促進するために研究全体を通して加熱ボックス内に配置されます。 ベースライン測定に続いて、CaTS スタッフは高インスリン正常血糖クランプを実行します。 グルコーストレーサーの注入が開始され、継続的に投与されます。 トレーサー注入の 2 時間後に、インスリンを 80 mU/m2/分 (1 分あたりの体表面積あたりの用量) で静脈内注入します。 この注入速度は、高インスリン血症状態をもたらし、同時に骨格筋および脂肪組織へのグルコース処理を増加させ、肝臓のグルコース産生を抑制します. 血糖値は 5 分ごとに監視され、正常血糖を維持するために 6,6-2H2 グルコース トレーサーを含む 20% D-グルコースが可変速度で注入されます。 一定のインスリン注入の少なくとも 1 時間後、血漿インスリン、血中グルコース、およびグルコース注入速度の定常状態が達成されます。 定常状態は、少なくとも 30 分間、変化が 5% 未満のグルコース注入速度として定義されます。 インスリンとブドウ糖の注入は、インスリン注入が開始されてから 2 時間行われます。 2H標識グルコースの分析のために、定常状態で10分間隔で少なくとも4つのサンプルを採取します。 血液中の総グルコースに対する 6,6-2H2 グルコースの希釈は、肝臓のグルコース産生率を示します。 肝臓のグルコース産生速度 + グルコース注入速度の合計は、全身のグルコースクリアランスに等しくなります。 研修終了後、参加者には昼食をご用意いたします。 その後、患者はプラセボまたはビガバトリンのいずれかを次の週に投与されます。 参加者は、毎週の終わりに来て、薬を補充し、CaTS の看護スタッフと簡単な訪問を行うよう求められます。 患者は、最初の 7 日間は 1 錠を 1 日 2 回 (0 ～ 6 日目、1000mg/日)、7 ～ 13 日目は 2 錠を 1 日 2 回 (2000mg/日)、3 錠を 1 日 2 回、数日間服用するように指示されます。 14-23 (3000mg/日)。 この訪問には約 5 時間かかります。

簡単な通院 1、2: (治療開始から 7 日目と 14 日目) 薬を補充し、毎週投与量を増やします。 参加者は、看護師 (Alma D-Leon, RN および Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) に、一般的な健康状態と服薬管理について話します。

研究来院４：（治療開始から２１日目）参加者は、一晩断食した後、その日の朝に血圧の薬（もしあれば）を服用せずに再びＣａＴＳセンターに到着する。 時間、体温、心拍数、O2、呼吸、体重、血圧、空腹時の血液サンプルが収集されます。 長時間作用型インスリンを使用しているか短時間作用型インスリンを使用しているかに応じて、それぞれ 3 日前または 12 時間前にインスリンの使用を中止します。 女性の参加者には、尿妊娠検査も行われます。 台帳は、参加者が情報を適切かつ完全に記録していることを確認するために検査されます。 OGTT と -3 日目 (スタディ ビジット 2) に実行されたすべてが 21 日目に繰り返されます。 この訪問には約 3 時間かかります。

研究訪問５：（治療開始に対して２４日目）。 参加者は、その日の朝に血圧の薬を服用せずに一晩絶食した後、再び CaTS センターに到着します。 長時間作用型インスリンまたは短時間作用型インスリンを使用しているかどうかに応じて、それぞれ 3 日前または 12 時間前にインスリンの使用を中止するように通知されます。 彼らの台帳が見直されます。 周辺視野フィールドテストは、すべての参加者に対して実行されます。 体温、心拍数、O2、呼吸とともに体重、血圧、空腹時血液サンプルを収集します (末梢 IV 挿入後 15 分)。 0日目（研究訪問3）に実行された高インスリン正常血糖クランプは、24日目に繰り返されます。 24日目から、ビガバトリンとプラセボ治療の参加者は、製造業者の推奨に従ってステップダウンを開始します.治療を中止する前に37。 参加者は、毎週の終わりに来て、薬を補充し、CaTS の看護スタッフを簡単に訪問するよう求められます。 研究全体を通して、参加者と研究室の職員は治療について盲検化されます。 この訪問には約 5 時間かかります。

簡単な通院 3: (治療開始から 31 日目) 薬を補充し、毎週投与量を減らします。 参加者は、看護師 (Alma D-Leon, RN および Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) に、一般的な健康状態と服薬管理について話します。

研究来院６：（治療開始に対して４５日目）ビガバトリンまたはプラセボの最後の投与から１週間後の４５日目に、ビガバトリンおよびプラセボ治療を受けている患者を終了評価のために見る。 参加者は、その日の朝に血圧の薬を服用せずに一晩絶食した後、再び CaTS センターに到着します。 臨床検査室の担当者は、体温、心拍数、O2、呼吸、体重、血圧を測定し、血漿インスリン、グルコース、グルカゴン、c-ペプチド、および HbA1c を測定するために空腹時血液を収集します。 すべての参加者に対して周辺視野検査が実施されます。 血糖測定値の台帳は、研究分析のために収集されます。 参加者は、研究完了から6か月以内に視力検査のフォローアップが予定されます。 この訪問には約2時間かかります。

経口耐糖能試験 (OGTT) および高インスリン正常血糖クランプ (HEC) を含む、提案された研究のタイムライン。 週および日は、治療開始に関連して数えられます。

採取された血液サンプル

ベースライン サンプル:

血液サンプル (< 10 mL) は、-24、-3、0、21、24、および 45 日に収集されます。

経口ブドウ糖負荷試験中：

血液サンプル (< 10 mL) は、0、10、20、30、60、90、および 120 分で収集されます。 総血液量 < 100mL。

高インスリン正常血糖クランプ中:

血液サンプル (<10 mL) は、-120、-30、-20、-10、0 および +90、+100、+110 および +120 の時点で収集されます。

リスク

インフォームド コンセントのプロセス中、治験担当者は、治験プロトコルに関連する潜在的な不快感やリスクに対処します。 これらは、インフォームド コンセント フォームに含まれます。