Hamowanie transaminazy GABA w celu złagodzenia wywołanej otyłością hiperinsulinemii i insulinooporności

Projekt eksperymentu: Dorośli pacjenci (18-60 lat) z BMI ≥ 25 przyjmujący wyłącznie insulinę lub metforminę z hiperglikemią, hiperinsulinemią i łagodnym nadciśnieniem tętniczym (przyjmujący leki na nadciśnienie lub skurczowe ciśnienie krwi ≥135 mmHG) partnerami i Oddziałem Endokrynologii Uniwersytetu Arizony. Pacjenci zostaną podzieleni na 2 terapie (Wigabatryna lub Placebo) na podstawie wieku, płci i HbA1c (dzień -24).

Dla każdego leczenia uczestnicy wigabatryny i placebo zostaną podzieleni na straty: każda grupa będzie miała równy rozkład uczestników płci męskiej i żeńskiej, a każda grupa będzie miała podobne HbA1c. Jest to badanie z podwójnie ślepą próbą i tylko farmaceuta prowadzący badanie oraz dr Renquist będą wiedzieć, którzy uczestnicy otrzymują leczenie wigabatryną lub placebo. Dr Renquist będzie osobą, która przydzieli pacjentów do każdej grupy terapeutycznej zgodnie z wytycznymi wymienionymi powyżej.

Wizyta studyjna 1: (dzień -24; w odniesieniu do rozpoczęcia leczenia) Dr Herbst będzie obecny w celu odstawienia metforminy i zainicjowania planu monitorowania. Uczestnicy przyjmujący insulinę długo działającą zaprzestaną przyjmowania insuliny na 3 dni przed wizytą 2,3,4 i 5, a osoby stosujące insulinę krótko działającą przestaną przyjmować insulinę na 12 godzin przed wizytą 2,3,4 i 5. W dniu (-24) , pacjenci wejdą do Centrum CaTS (Clinical and Translational Science) po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli były stosowane) tego ranka w celu podstawowej oceny masy ciała, wzrostu i ciśnienia krwi wraz z temperaturą, częstością akcji serca, O2 i oddychanie. Próbka krwi na czczo zostanie pobrana do probówek z EDTA, aby umożliwić pomiar insuliny w osoczu, c-peptydu, glukozy, glukagonu i GABA. Po odwirowaniu (15 min, 3000xg) osocze zostanie podzielone na 10 pojedynczych próbek, które zostaną natychmiast zamrożone w temperaturze -80°C do analiz w laboratorium Renquist. U wszystkich uczestniczek zostanie przeprowadzone badanie pola widzenia peryferyjnego, a u uczestniczek zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Od pacjentów zostanie pobrana historia medyczna (ujawnienie się) i przeprowadzone zostanie badanie fizykalne. W tym czasie uczestnicy otrzymają księgę, w której będą odnotowywać dzienny poziom glukozy we krwi mierzony po całonocnym poście dla osób przyjmujących metforminę. Uczestnicy przyjmujący insulinę będą odnotowywać dzienny poziom glukozy we krwi po całonocnym poście i bezpośrednio przed obiadem i kolacją przez całe badanie (3 razy dziennie). Jeśli po przerwaniu leczenia metforminą stężenie glukozy we krwi na czczo wzrośnie o więcej niż 30 mg/dl (występuje u mniej niż 5% pacjentów), pacjentom zostanie zalecone wznowienie leczenia metforminą i wizyta u lekarza pierwszego kontaktu. Zostaną one również wycofane z badania w tym czasie. Jeśli jest po godzinach i mają obawy związane z poziomem glukozy, a nie mogą skontaktować się z personelem klinicznym, zostaną poinformowani o udaniu się do najbliższego SOR, jeśli uznają to za pilne. Uczestnicy zostaną również poproszeni o powstrzymanie się od oddawania krwi, zmiany nawyków związanych z aktywnością fizyczną lub rozpoczynania programu odchudzania w trakcie trwania badania. Ta wizyta zajmie około 2 godzin.

Wizyta studyjna 2: (Dzień -3 w stosunku do rozpoczęcia leczenia) Trzy tygodnie po pierwszej wizycie (dzień -3) uczestnicy badania przybędą do Centrum CaTS po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli są stosowane), które Poranek . Otrzymają przypomnienie o zaprzestaniu przyjmowania insuliny 3 dni lub 12 godzin wcześniej, w zależności od tego, czy przyjmują odpowiednio insulinę długo działającą, czy insulinę krótko działającą. Zostaną pobrane czas, temperatura, częstość akcji serca, O2, oddech wraz z masą ciała, ciśnieniem krwi i próbka krwi na czczo (15 minut po wprowadzeniu Peripheral IV). Test ciążowy z moczu zostanie również przeprowadzony na uczestniczkach. Księga zostanie sprawdzona, aby upewnić się, że uczestnicy odpowiednio i kompletnie zapisują informacje. Następnie wykonamy 2-godzinny test tolerancji glukozy z 7 próbek (OGTT). Pacjenci otrzymają roztwór zawierający 75 g glukozy do spożycia w ciągu 3 minut. Próbki krwi będą pobierane w 0, 10, 20, 30, 60, 90 i 120 minutach w celu pomiaru stężenia glukozy, insuliny i c-peptydu w osoczu. Gdy poziom glukozy powróci do poziomu 300 mg/dl lub niższego, uczestnicy będą mogli wyjść na cały dzień. Ta wizyta zajmie około 3 godzin.

Wizyta studyjna 3: (dzień 0, w stosunku do rozpoczęcia leczenia) 3 dni po OGTT (dzień 0), uczestnicy ponownie przybędą do CaTS Center po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli były stosowane) tego ranka. Otrzymają przypomnienie o zaprzestaniu przyjmowania insuliny 3 dni lub 12 godzin wcześniej, w zależności od tego, czy przyjmują odpowiednio insulinę długo działającą, czy insulinę krótko działającą. Test ciążowy z moczu zostanie wykonany również dla uczestniczek. Personel laboratorium klinicznego zmierzy czas, temperaturę, tętno, O2, oddech wraz z masą ciała, ciśnieniem krwi i pobierze krew na czczo w celu pomiaru insuliny w osoczu, glukozy, glukagonu, peptydu c i HbA1c (15 min po założeniu obwodowej kroplówki). Ramię uczestników z IV zostanie umieszczone w ogrzewanym pudełku przez całe badanie w celu pobudzenia przepływu krwi. Po pomiarach wyjściowych personel CaTS wykona hiperinsulinemiczną klamrę euglikemiczną. Rozpocznie się infuzja znacznika glukozy, która będzie podawana w sposób ciągły. 2 godziny po infuzji znacznika insulina zostanie podana we wlewie dożylnym z szybkością 80 mU/m2/min (dawka na powierzchnię ciała na minutę). Taka szybkość infuzji spowoduje stan hiperinsulinemii, jednocześnie zwiększając usuwanie glukozy do mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Poziom glukozy we krwi jest monitorowany co 5 minut, a 20% D-glukoza ze znacznikiem glukozy 6,6-2H2 będzie podawana ze zmienną szybkością w celu utrzymania euglikemii. Po co najmniej 1 godzinie ciągłego wlewu insuliny zostaną osiągnięte warunki stanu stacjonarnego dla insuliny w osoczu, stężenia glukozy we krwi i szybkości wlewu glukozy. Stan stacjonarny zostanie zdefiniowany jako szybkość infuzji glukozy, która zmienia się o mniej niż 5% przez co najmniej 30 minut. Wlew insuliny i glukozy będzie prowadzony przez 2 godziny po rozpoczęciu wlewu insuliny. Co najmniej 4 próbki zostaną pobrane w odstępach 10-minutowych w warunkach stanu stacjonarnego do analizy glukozy znakowanej 2H. Rozcieńczenie glukozy 6,6-2H2 w stosunku do całkowitej glukozy we krwi wskaże szybkość wytwarzania glukozy w wątrobie. Szybkość produkcji glukozy w wątrobie + szybkość infuzji glukozy sumują się, dając równy klirens glukozy w całym organizmie. Po zakończeniu zajęć uczestnicy otrzymają obiad. Następnie pacjenci otrzymają placebo lub wigabatrynę, które będą przyjmowane przez kolejne tygodnie. Uczestnicy będą proszeni o przyjście pod koniec każdego tygodnia w celu uzupełnienia leków i przeprowadzenia krótkiej wizyty z personelem pielęgniarskim w CaTS. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmować 1 tabletkę 2X/dzień przez pierwsze 7 dni (dni 0-6; 1000 mg/dzień), 2 tabletki 2X/dzień przez dni 7-13 (2000 mg/dzień) i trzy tabletki 2X/dzień przez kolejne dni 14-23 (3000 mg/dzień). Ta wizyta zajmie około 5 godzin.

Krótka wizyta 1, 2: (dni 7 i 14, w stosunku do rozpoczęcia leczenia) Leki będą uzupełniane, a dawka będzie zwiększana co tydzień. Uczestnicy porozmawiają z pielęgniarkami (Alma D-Leon, RN i Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) na temat ogólnego stanu zdrowia i przestrzegania zaleceń lekarskich.

Wizyta studyjna 4: (dzień 21, w stosunku do rozpoczęcia leczenia) Uczestnicy ponownie przybędą do Centrum CaTS po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli są stosowane) tego ranka. Zostaną pobrane czas, temperatura, tętno, O2, oddech wraz z masą ciała, ciśnieniem krwi i próbka krwi na czczo. Przestaną przyjmować insulinę 3 dni lub 12 godzin wcześniej, w zależności od tego, czy przyjmują odpowiednio insulinę długo działającą, czy insulinę krótko działającą. W przypadku uczestniczek zostanie również wykonany test ciążowy z moczu. Księga zostanie sprawdzona, aby upewnić się, że uczestnicy odpowiednio i kompletnie zapisują informacje. OGTT i wszystkie wykonane w dniu -3 (wizyta studyjna 2) zostaną powtórzone w dniu 21. Ta wizyta potrwa około 3 godzin.

Wizyta studyjna 5: (Dzień 24, w stosunku do rozpoczęcia leczenia). Uczestnicy ponownie przybędą do Centrum CaTS po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli są stosowane) tego ranka. Otrzymają przypomnienie o zaprzestaniu przyjmowania insuliny 3 dni lub 12 godzin wcześniej, w zależności od tego, czy przyjmują odpowiednio insulinę długo działającą, czy insulinę krótko działającą. Ich księga zostanie sprawdzona. U wszystkich uczestników zostanie przeprowadzone badanie pola widzenia peryferyjnego. Zostanie pobrana temperatura, częstość akcji serca, O2, oddech wraz z masą ciała, ciśnieniem krwi i próbka krwi na czczo (15 minut po wprowadzeniu Peripheral IV). Klamra hiperinsulinemiczno-euglikemiczna przeprowadzona w dniu 0 (wizyta studyjna 3) zostanie powtórzona w dniu 24. Począwszy od dnia 24, uczestnicy leczenia wigabatryną i placebo rozpoczną stopniowe zmniejszanie dawki zgodnie z zaleceniami producenta, przechodząc do dawki 2 pigułek 2X dziennie w dniach 24-30 i 1 tabletki 2X dziennie w dniach 31-30 37 przed przerwaniem leczenia. Uczestnicy będą proszeni o przyjście pod koniec każdego tygodnia w celu uzupełnienia leków i krótkiej wizyty personelu pielęgniarskiego w CaTS. W trakcie badania uczestnicy i personel laboratorium będą zaślepieni na temat leczenia. Ta wizyta zajmie około 5 godzin.

Krótka wizyta 3: (Dzień 31, w stosunku do rozpoczęcia leczenia) Leki będą uzupełniane, a dawka będzie zmniejszana co tydzień. Uczestnicy porozmawiają z pielęgniarkami (Alma D-Leon, RN i Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) na temat ogólnego stanu zdrowia i przestrzegania zaleceń lekarskich.

Wizyta studyjna 6: (Dzień 45, w stosunku do rozpoczęcia leczenia) W dniu 45, 1 tydzień po ostatniej dawce wigabatryny lub placebo, pacjenci otrzymujący wigabatrynę i placebo zostaną poddani ocenie końcowej. Uczestnicy ponownie przybędą do Centrum CaTS po całonocnym poście bez przyjmowania leków na ciśnienie krwi (jeśli są stosowane) tego ranka. Personel laboratorium klinicznego zmierzy temperaturę, tętno, O2, oddech, masę ciała i ciśnienie krwi oraz pobierze krew na czczo w celu pomiaru insuliny w osoczu, glukozy, glukagonu, peptydu c i HbA1c. U wszystkich uczestników zostanie przeprowadzone badanie pola widzenia peryferyjnego. Rejestr pomiarów stężenia glukozy we krwi zostanie zebrany do analizy badania. Uczestnicy zostaną zaplanowani na kontrolę wzroku w ciągu 6 miesięcy od zakończenia badania. Ta wizyta zajmie około 2 godzin.

Harmonogram proponowanych badań, w tym doustne testy tolerancji glukozy (OGTT) i hiperinsulinemiczne klamry euglikemiczne (HEC). Tygodnie i dni są policzone względem rozpoczęcia leczenia.

Zebrane próbki krwi

Próbki bazowe:

Próbki krwi (< 10 ml) będą pobierane w dniach -24, -3, 0, 21, 24 i 45.

Podczas doustnego testu obciążenia glukozą:

Próbki krwi (< 10 ml) będą pobierane w 0, 10, 20, 30, 60, 90 i 120 minutach. Krew całkowita < 100 ml.

Podczas hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej:

Próbki krwi (<10 ml) będą pobierane w godzinach -120, -30, -20, -10, 0 i +90, +100, +110 i +120.

Ryzyka

Podczas procesu uzyskiwania świadomej zgody personel prowadzący badanie zajmie się potencjalnym dyskomfortem i ryzykiem związanym z protokołem badania. Zostaną one uwzględnione w formularzu świadomej zgody.