Hæmning af GABA-transaminase for at lindre fedmeinduceret hyperinsulinemi og insulinresistens

Eksperimentelt design: Hyperglykæmiske, hyperinsulinemiske og let hypertensive (der tager medicin mod hypertension eller med systolisk blodtryk på ≥135 mmHG) voksne patienter (18-60 år) med BMI ≥ 25 på insulin eller metformin udelukkende og vil blive rekrutteret ved hjælp af eksisterende relationer mellem samfundet partnere og University of Arizona Division of Endocrinology. Patienterne vil blive stratificeret i 2 behandlinger (Vigabatrin eller Placebo) baseret på alder, køn og HbA1c (dag -24).

For hver behandling vil Vigabatrin- og placebo-deltagere blive stratificeret som sådan: Hver gruppe vil have ligelig fordeling af mandlige og kvindelige deltagere, og hver gruppe vil have ens HbA1c. Dette er et dobbeltblindt studie, og kun forskningsfarmaceuten og Dr. Renquist vil vide, hvilke deltagere der får behandling med Vigabatrin eller Placebo. Dr. Renquist vil være den, der placerer forsøgspersoner i hver behandlingsgruppe ved at bruge ovenstående retningslinjer.

Studiebesøg 1: (dag -24; i forhold til behandlingsstart) Dr. Herbst vil være til stede for at seponere metformin og påbegynde en monitoreringsplan. Deltagere på langtidsvirkende insulin stopper med at tage insulin 3 dage før besøg 2,3,4 og 5, og deltagere på korttidsvirkende insulin stopper med insulin 12 timer før besøg 2,3,4 og 5. På dag (-24) , vil patienterne gå ind i CaTS (Clinical and Translational Science) Center efter en faste natten over uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis nogen) den morgen for en baseline vurdering af kropsvægt, højde og blodtryk sammen med temperatur, hjertefrekvens, O2 og respiration. En fastende blodprøve vil blive opsamlet i EDTA-rør for at muliggøre måling af plasmainsulin, c-peptid, glucose, glucagon og GABA. Efter centrifugering (15 min, 3000xg) vil plasma blive opdelt i 10 individuelle prøver, der straks vil blive frosset ved -80C til analyser i Renquist-laboratoriet. En perifert synsfelttest vil blive udført på alle deltagere og uringraviditetstest vil blive udført på kvindelige deltagere. En sygehistorie vil blive taget fra forsøgspersonerne (selv afsløring), og der vil blive foretaget fysisk undersøgelse. På dette tidspunkt vil deltagerne få udleveret en hovedbog, hvori de kan notere dagligt blodsukker taget efter en faste natten over for dem, der tager metformin. Deltagere, der tager insulin, noterer sig dagligt blodsukker taget efter faste natten over og umiddelbart før frokost og aftensmad for hele undersøgelsen (3 gange dagligt). Hvis fastende blodsukker stiger med mere end 30 mg/dL efter seponering af metforminbehandling (forekommer hos mindre end 5 % af patienterne), vil patienterne blive rådet til at genoptage metforminbehandlingen og besøge deres primære læge. De vil også blive trukket tilbage fra undersøgelsen på nuværende tidspunkt. Hvis det er efter arbejdstid, og de har bekymringer relateret til glukoseniveauer og ikke er i stand til at nå det kliniske personale, vil de blive informeret om at gå til den nærmeste Akutafdeling, hvis de anser det for at være en nødsituation. Deltagerne vil også blive bedt om ikke at donere blod, ændre deres fysiske aktivitetsvaner eller starte et vægttabsprogram, mens de er en del af undersøgelsen. Dette besøg vil tage cirka 2 timer.

Studiebesøg 2: (Dag -3 i forhold til behandlingsstart) Tre uger efter det indledende besøg (dag -3 ) vil studiedeltagerne ankomme til CaTS-centret efter en overnatningsfaste uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis på nogen), som morgen. De vil være blevet mindet om at stoppe med at tage insulin 3 dage eller 12 timer før, afhængigt af om de er på henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respiration sammen med kropsvægt, blodtryk og en fastende blodprøve vil blive indsamlet (15 min efter indsættelse af Perifer IV). Der vil også blive udført uringraviditetstest på kvindelige deltagere. Hovedbogen vil blive undersøgt for at sikre, at deltagerne registrerer information korrekt og fuldstændigt. Vi vil efterfølgende udføre 2 timers, 7 prøver glucosetolerancetest (OGTT). Patienterne vil få en opløsning indeholdende 75 g glukose til at indtage inden for 3 minutter. Blodprøver vil blive indsamlet efter 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter til måling af plasmaglucose, insulin og c-peptid. Når glukosen er tilbage til 300 mg/dl eller lavere, får deltagerne lov til at tage afsted for dagen. Dette besøg vil tage cirka 3 timer.

Studiebesøg 3: (dag 0, i forhold til behandlingsstart) 3 dage efter OGTT (dag 0), vil deltagerne igen ankomme til CaTS-centret efter en natfaste uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis nogen) den morgen. De vil være blevet mindet om at stoppe med at tage insulin 3 dage eller 12 timer før, afhængigt af om de er på henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Der vil også blive udført uringraviditetstest for kvindelige deltagere. Klinisk laboratoriepersonale vil tage tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respiration sammen med kropsvægt, blodtryk og indsamle fastende blod til måling af plasmainsulin, glucose, glukagon, c-peptid og HbA1c (15 minutter efter perifer IV indsættelse). Deltagernes arm med IV vil blive placeret i en opvarmet boks under hele undersøgelsen for at fremme blodgennemstrømningen. Efter baseline-målinger vil CaTS-personale udføre hyperinsulinemiske euglykæmiske klemmer. Infusion af glukosesporer vil starte og vil blive givet kontinuerligt. 2 timer efter sporstofinfusionen vil insulin blive intravenøst ​​infunderet med 80 mU/m2/min (dosis pr. kropsoverflade pr. minut). Denne infusionshastighed vil resultere i en hyperinsulinemisk tilstand, som samtidig øger glukoseudledningen i skeletmuskulatur og fedtvæv og sænker leverglukoseproduktionen. Blodglukose overvåges hvert 5. minut, og 20 % D-Glucose med et 6,6-2H2 Glucose-sporstof vil blive infunderet med en variabel hastighed for at opretholde euglykæmi. Efter mindst 1 times konstant insulininfusion opnås steady state-betingelser for plasmainsulin, blodsukker og glukoseinfusionshastigheden. Steady state vil blive defineret som en glucoseinfusionshastighed, der varierer mindre end 5 % i mindst 30 minutter. Insulin- og glukoseinfusion vil blive udført i 2 timer, når insulininfusionen starter. Der tages mindst 4 prøver med 10 minutters intervaller under steady state-betingelserne til analyse af 2H-mærket glucose. Fortynding af 6,6-2H2-glucose i forhold til total glukose i blodet vil indikere hastigheden af ​​hepatisk glukoseproduktion. Den hepatiske glukoseproduktionshastighed + glucoseinfusionshastigheden er lig med glukoseclearance for hele kroppen. Deltagerne vil få frokost efter undersøgelsen er afsluttet. Efterfølgende vil patienterne få enten placebo eller vigabatrin, som skal tages over de følgende uger. Deltagerne vil blive bedt om at komme ind i slutningen af ​​hver uge for at genopfylde deres medicin og foretage et kort besøg hos plejepersonalet på CaTS. Patienterne vil blive instrueret i at tage 1 pille 2X/dag i de første 7 dage (dage 0-6; 1000 mg/dag), 2 piller 2X/dag i dag 7-13 (2000 mg/dag) og tre piller 2X/dag i dage. 14-23 (3000 mg/dag). Dette besøg vil tage cirka 5 timer.

Kort besøg 1, 2: (dage 7 og 14, i forhold til behandlingsstart) Medicin vil blive genopfyldt, og dosis øges hver uge. Deltagerne vil tale med sygeplejerskerne (Alma D-Leon, RN og Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) om generel sundhed og overholdelse af medicinregimentet.

Studiebesøg 4: (dag 21, i forhold til behandlingsstart) Deltagerne vil igen ankomme til CaTS-centret efter en natfaste uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis på nogen) samme morgen. Tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respiration sammen med kropsvægt, blodtryk og en fastende blodprøve vil blive indsamlet. De vil være holdt op med at tage insulin 3 dage eller 12 timer før, afhængigt af om de er på henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Der vil også blive lavet en uringraviditetstest for kvindelige deltagere. Hovedbogen vil blive undersøgt for at sikre, at deltagerne registrerer information korrekt og fuldstændigt. OGTT og alt udført på dag -3 (studiebesøg 2) vil blive gentaget på dag 21. Dette besøg vil tage cirka 3 timer.

Studiebesøg 5: (Dag 24, i forhold til behandlingsstart). Deltagerne vil igen ankomme til CaTS-centret efter en faste natten over uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis nogen) den morgen. De vil være blevet mindet om at stoppe med at tage insulin 3 dage eller 12 timer før, afhængigt af om de er på henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Deres hovedbog vil blive gennemgået. En perifert synsfelttest vil blive udført på alle deltagere. Temperatur, hjertefrekvens, O2, respiration sammen med kropsvægt, blodtryk og en fastende blodprøve vil blive indsamlet (15 min efter perifer IV indsættelse). Den hyperinsulinemiske-euglykæmiske klemme udført på dag 0 (studiebesøg 3) vil blive gentaget på dag 24. Fra dag 24 vil deltagere på vigabatrin- og placebobehandlingen påbegynde nedtrapningen som anbefalet af producenten, ved at gå over til 2 piller 2X/dag dosis i dag 24-30 og 1 pille 2X/dag dosis i dag 31- 37 før behandlingen seponeres. Deltagerne vil blive bedt om at komme ind i slutningen af ​​hver uge for at genopfylde deres medicin og et kort besøg hos plejepersonalet på CaTS. Under hele undersøgelsen vil deltagere og laboratoriepersonale blive blindet for behandlinger. Dette besøg vil tage cirka 5 timer.

Kort besøg 3: (Dag 31, i forhold til behandlingsstart) Medicin vil blive genopfyldt, og dosis vil blive reduceret hver uge. Deltagerne vil tale med sygeplejerskerne (Alma D-Leon, RN og Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) om generel sundhed og overholdelse af medicinregimentet.

Studiebesøg 6: (Dag 45, i forhold til behandlingsstart) På dag 45, 1 uge efter den sidste dosis af vigabatrin eller placebo, vil patienter i behandling med vigabatrin og placebo blive tilset til en exit-evaluering. Deltagerne vil igen ankomme til CaTS-centret efter en faste natten over uden at have taget blodtryksmedicinen (hvis nogen) den morgen. Klinisk laboratoriepersonale vil tage temperatur, hjertefrekvens, O2, respiration, kropsvægt og blodtryk og indsamle fastende blod til måling af plasmainsulin, glucose, glucagon, c-peptid og HbA1c. En perifert synsfelttest vil blive udført på alle deltagere. Hovedbogen over blodsukkermålinger vil blive indsamlet til undersøgelsesanalyse. Deltagerne vil blive planlagt til at følge op til synseksamen inden for 6 måneder efter studiets afslutning. Dette besøg vil tage cirka 2 timer.

Tidslinje for foreslået undersøgelse, inklusive orale glukosetolerancetests (OGTT) og hyperinsulinemiske euglykæmiske klemmer (HEC). Uger og dage er nummereret i forhold til behandlingsstart.

Blodprøver indsamlet

Baseline prøver:

Blodprøver (< 10 ml) vil blive indsamlet på dag -24, -3, 0, 21, 24 og 45.

Under oral glukosetolerancetest:

Blodprøver (< 10 ml) vil blive opsamlet efter 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter. Samlet blod < 100 ml.

Under hyperinsulinemiske euglykæmiske klemmer:

Blodprøver (<10 ml) vil blive opsamlet på tidspunkterne -120, -30, -20, -10, 0 og +90, +100, +110 og +120.

Risici

Under Informeret samtykke-processen vil undersøgelsespersonale tage fat på potentielt ubehag og risici forbundet med undersøgelsesprotokollen. Disse vil blive inkluderet i formularen til informeret samtykke.