Inibindo a GABA Transaminase para Aliviar a Hiperinsulinemia Induzida pela Obesidade e a Resistência à Insulina

Desenho Experimental: Pacientes adultos hiperglicêmicos, hiperinsulinêmicos e levemente hipertensos (tomando medicação para hipertensão ou com pressão arterial sistólica ≥135 mmHG) (18-60 anos) com IMC ≥ 25 somente com insulina ou metformina e serão recrutados usando as relações existentes entre a comunidade parceiros e a Divisão de Endocrinologia da Universidade do Arizona. Os pacientes serão estratificados em 2 tratamentos (Vigabatrina ou Placebo) com base na idade, sexo e HbA1c (dia -24).

Para cada tratamento, os participantes com Vigabatrina e placebo serão estratificados da seguinte forma: Cada grupo terá distribuição igual de participantes do sexo masculino e feminino e cada grupo terá HbA1c semelhante. Este é um estudo duplo-cego e apenas o farmacêutico da pesquisa e o Dr. Renquist saberão quais participantes recebem tratamentos com Vigabatrina ou Placebo. O Dr. Renquist será quem colocará os indivíduos em cada grupo de tratamento usando a diretriz mencionada acima.

Visita de Estudo 1: (dia -24; relativo ao início do tratamento) O Dr. Herbst estará presente para descontinuar a metformina e iniciar um plano de monitoramento. Participantes em insulina de ação prolongada pararão de tomar insulina 3 dias antes das visitas 2,3,4 e 5 e aqueles em insulina de ação curta com parada de insulina 12 horas antes das visitas 2,3,4 e 5. No dia (-24) , os pacientes entrarão no Centro de CaTS (Ciências Clínicas e Translacionais) após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) naquela manhã para uma avaliação inicial de peso corporal, altura e pressão arterial, juntamente com temperatura, frequência cardíaca, O2 e respiração. Uma amostra de sangue em jejum será coletada em tubos de EDTA para permitir a medição de insulina plasmática, peptídeo c, glicose, glucagon e GABA. Após a centrifugação (15 min, 3000xg) o plasma será aliquotado em 10 amostras individuais que serão imediatamente congeladas a -80C para análises no laboratório Renquist. Um teste de campo de visão periférica será realizado em todos os participantes e um teste de gravidez de urina será realizado em participantes do sexo feminino. Um histórico médico será obtido dos sujeitos (auto-revelação) e um exame físico será feito. Neste momento, os participantes receberão um livro para anotar a glicemia diária tomada após um jejum noturno para aqueles que tomam metformina. Os participantes que tomam insulina anotarão a glicemia diária coletada após um jejum noturno e imediatamente antes do almoço e jantar durante todo o estudo (3 vezes ao dia). Se a glicemia em jejum aumentar mais de 30 mg/dL após a descontinuação do tratamento com metformina (ocorre em menos de 5% dos pacientes), os pacientes serão aconselhados a retomar o tratamento com metformina e visitar seu médico de cuidados primários. Eles também serão retirados do estudo neste momento. Se for depois do expediente e tiverem preocupações relacionadas com os níveis de glicose, e não conseguirem contactar o corpo clínico, serão informados para se dirigirem ao Serviço de Urgência mais próximo, se considerarem que se trata de uma emergência. Os participantes também serão solicitados a não doar sangue, mudar seus hábitos de atividade física ou iniciar um programa de perda de peso enquanto fizerem parte do estudo. Esta visita levará aproximadamente 2 horas.

Visita do estudo 2: (Dia -3 relativo ao início do tratamento) Três semanas após a visita inicial (dia -3), os participantes do estudo chegarão ao CaTS Center após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) que manhã . Eles serão lembrados de parar de tomar insulina 3 dias ou 12 horas antes, dependendo se estiverem usando insulina de ação prolongada ou insulina de ação curta, respectivamente. Tempo, temperatura, frequência cardíaca, O2, respiração, peso corporal, pressão arterial e uma amostra de sangue em jejum serão coletados (15 minutos após a inserção do IV periférico). Teste de gravidez de urina também será feito em participantes do sexo feminino. O livro-razão será examinado para garantir que os participantes estejam registrando as informações de forma adequada e completa. Em seguida, realizaremos o teste de tolerância à glicose (TOTG) de 2h e 7 amostras. Os pacientes receberão uma solução contendo 75 g de glicose para consumir em 3 minutos. Amostras de sangue serão coletadas em 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minutos para medição de glicose plasmática, insulina e peptídeo-c. Assim que a glicose voltar a 300mg/dl ou menos, os participantes poderão sair para o dia. Esta visita levará aproximadamente 3 horas.

Visita de Estudo 3: (dia 0, relativo ao início do tratamento) 3 dias após o OGTT (dia 0), os participantes chegarão novamente ao CaTS Center após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) naquela manhã. Eles serão lembrados de parar de tomar insulina 3 dias ou 12 horas antes, dependendo se estiverem usando insulina de ação prolongada ou insulina de ação curta, respectivamente. Teste de gravidez de urina também será feito para participantes do sexo feminino. A equipe do laboratório clínico medirá o tempo, temperatura, frequência cardíaca, O2, respiração junto com o peso corporal, pressão arterial e coletará sangue em jejum para medir a insulina plasmática, glicose, glucagon, peptídeo c e HbA1c (15 min após a inserção IV periférica). O braço dos participantes com IV será colocado dentro de uma caixa aquecida durante todo o estudo para promover o fluxo sanguíneo. Após as medidas basais, a equipe do CaTS realizará grampos euglicêmicos hiperinsulinêmicos. A infusão do marcador de glicose será iniciada e administrada continuamente. 2 horas após a infusão do traçador, a insulina será infundida por via intravenosa a 80 mU/m2/min (dose por área de superfície corporal por minuto). Essa taxa de infusão resultará em um estado hiperinsulinêmico, aumentando simultaneamente a liberação de glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo e deprimindo a produção hepática de glicose. A glicose no sangue é monitorada a cada 5 minutos e 20% de D-Glucose com um marcador de glicose 6,6-2H2 será infundido a uma taxa variável para manter a euglicemia. Após pelo menos 1 hora de infusão constante de insulina, serão alcançadas condições de estado estacionário para insulina plasmática, glicose no sangue e taxa de infusão de glicose. O estado estacionário será definido como uma taxa de infusão de glicose que varia menos de 5% por pelo menos 30 minutos. A infusão de insulina e glicose será feita por 2 horas após o início da infusão de insulina. Pelo menos 4 amostras serão coletadas em intervalos de 10 minutos durante as condições de estado estacionário para análise de glicose marcada com 2H. A diluição da glicose 6,6-2H2 em relação à glicose total no sangue indicará a taxa de produção hepática de glicose. A soma da taxa de produção de glicose hepática + taxa de infusão de glicose para igualar a depuração de glicose no corpo inteiro. Os participantes receberão almoço após o término do estudo. Posteriormente, os pacientes receberão placebo ou vigabatrina para serem tomados nas semanas seguintes. Os participantes serão convidados a vir no final de cada semana para reabastecer sua medicação e realizar uma breve visita com a equipe de enfermagem do CaTS. Os pacientes serão instruídos a tomar 1 comprimido 2X/dia nos primeiros 7 dias (dias 0-6; 1000mg/dia), 2 comprimidos 2X/dia nos dias 7-13 (2000mg/dia) e três comprimidos 2X/dia durante os dias 14-23 (3000 mg/dia). Esta visita levará aproximadamente 5 horas.

Visita breve 1, 2: (dias 7 e 14, relativos ao início do tratamento) A medicação será reabastecida e a dosagem será aumentada a cada semana. Os participantes falarão com as enfermeiras (Alma D-Leon, RN e Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sobre saúde geral e adesão ao regime de medicamentos.

Visita de Estudo 4: (dia 21, relativo ao início do tratamento) Os participantes chegarão novamente ao CaTS Center após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) naquela manhã. Tempo, temperatura, frequência cardíaca, O2, respiração, peso corporal, pressão arterial e uma amostra de sangue em jejum serão coletados. Eles terão parado de tomar insulina 3 dias ou 12 horas antes, dependendo se estão usando insulina de ação prolongada ou insulina de ação curta, respectivamente. Um teste de gravidez de urina também será feito para participantes do sexo feminino. O livro-razão será examinado para garantir que os participantes estejam registrando as informações de forma adequada e completa. O OGTT e todos realizados no dia -3 (visita de estudo 2) serão repetidos no dia 21. Esta visita levará aproximadamente 3 horas.

Visita de Estudo 5: (Dia 24, relativo ao início do tratamento). Os participantes chegarão novamente ao CaTS Center após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) naquela manhã. Eles serão lembrados de parar de tomar insulina 3 dias ou 12 horas antes, dependendo se estiverem usando insulina de ação prolongada ou insulina de ação curta, respectivamente. Seu livro-razão será revisado. Um teste de campo de visão periférica será realizado em todos os participantes. Temperatura, frequência cardíaca, O2, respiração juntamente com o peso corporal, pressão arterial e uma amostra de sangue em jejum serão coletadas (15 min após a inserção IV periférica). O clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico realizado no dia 0 (visita de estudo 3) será repetido no dia 24. A partir do dia 24, os participantes do tratamento com vigabatrina e placebo iniciarão a redução conforme recomendado pelo fabricante, passando para a dose de 2 comprimidos 2X/dia para os dias 24-30 e 1 comprimido 2X/dia para os dias 31- 37 antes de interromper o tratamento. Os participantes serão convidados a vir no final de cada semana para reabastecer sua medicação e uma breve visita com a equipe de enfermagem do CaTS. Ao longo do estudo, os participantes e o pessoal do laboratório estarão cegos para os tratamentos. Esta visita levará aproximadamente 5 horas.

Visita breve 3: (Dia 31, relativo ao início do tratamento) A medicação será reabastecida e a dosagem será reduzida a cada semana. Os participantes falarão com as enfermeiras (Alma D-Leon, RN e Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sobre saúde geral e adesão ao regime de medicamentos.

Visita de Estudo 6: (Dia 45, relativo ao início do tratamento) No dia 45, 1 semana após a última dose de vigabatrina ou placebo, os pacientes em tratamento com vigabatrina e placebo serão vistos para uma avaliação de saída. Os participantes chegarão novamente ao CaTS Center após um jejum noturno sem ter tomado a medicação para pressão arterial (se houver) naquela manhã. O pessoal do laboratório clínico medirá temperatura, frequência cardíaca, O2, respiração, peso corporal e pressão arterial e coletará sangue em jejum para medir a insulina plasmática, glicose, glucagon, peptídeo c e HbA1c. Um teste de visão de campo periférico será realizado em todos os participantes. O livro razão das medidas de glicemia será coletado para análise do estudo. Os participantes serão agendados para acompanhamento para exame de visão dentro de 6 meses após a conclusão do estudo. Esta visita levará aproximadamente 2 horas.

Linha do tempo do estudo proposto, incluindo testes orais de tolerância à glicose (OGTT) e grampos euglicêmicos hiperinsulinêmicos (HEC). As semanas e os dias são numerados em relação ao início do tratamento.

Amostras de sangue coletadas

Amostras de linha de base:

Amostras de sangue (< 10 mL) serão coletadas nos dias -24, -3, 0, 21, 24 e 45.

Durante o teste oral de tolerância à glicose:

Amostras de sangue (< 10 mL) serão coletadas em 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minutos. Sangue total < 100mLs.

Durante grampos euglicêmicos hiperinsulinêmicos:

Amostras de sangue (<10 mL) serão coletadas nos tempos -120, -30, -20, -10, 0 e +90, +100, +110 e +120.

riscos

Durante o processo de Consentimento Informado, a equipe do estudo abordará possíveis desconfortos e riscos associados ao protocolo do estudo. Estes serão incluídos no formulário de Consentimento Livre e Esclarecido.