GABA-transaminaasin estäminen liikalihavuuden aiheuttaman hyperinsulinemian ja insuliiniresistenssin lievittämiseksi

Kokeellinen suunnittelu: Hyperglykeemiset, hyperinsulinemiset ja lievästi hypertensiiviset (käyttävät lääkkeitä verenpaineeseen tai joiden systolinen verenpaine on ≥135 mmHG) aikuispotilaat (18-60 v), joiden BMI on ≥ 25 pelkällä insuliinilla tai metformiinilla, ja heidät rekrytoidaan käyttämällä olemassa olevia yhteisön välisiä suhteita yhteistyökumppanit ja Arizonan yliopiston endokrinologian osasto. Potilaat jaetaan kahteen hoitoon (vigabatriini tai lumelääke) iän, sukupuolen ja HbA1c:n (päivä -24) perusteella.

Jokaisen hoidon osalta Vigabatriinin ja lumelääkkeen osallistujat ositetaan seuraavasti: Kussakin ryhmässä on yhtäläinen miesten ja naisten osallistujien jakautuminen ja jokaisella ryhmällä on samanlainen HbA1c. Tämä on kaksoissokkotutkimus, ja vain tutkijaapteekkari ja tohtori Renquist tietävät, ketkä osallistujat saavat Vigabatriini- tai Placebohoitoja. Tri Renquist on se, joka sijoittaa koehenkilöt kuhunkin hoitoryhmään edellä mainittujen ohjeiden mukaisesti.

Tutkimuskäynti 1: (päivä -24; suhteessa hoidon aloittamiseen) Tohtori Herbst on paikalla lopettamaan metformiinin käytön ja aloittamaan seurantasuunnitelman. Pitkävaikutteisen insuliinin potilaat lopettavat insuliinin käytön 3 päivää ennen käyntejä 2, 3, 4 ja 5 ja lyhytvaikutteista insuliinia käyttävät lopettavat insuliinin ottamisen 12 tuntia ennen käyntejä 2, 3, 4 ja 5. Päivänä (-24) , potilaat saapuvat CaTS-keskukseen (Clinical and Translational Science) -keskukseen yön yli paaston jälkeen ilman verenpainelääkitystä (jos sellaista on ollut) sinä aamuna, jotta he voivat arvioida ruumiinpainon, pituuden ja verenpaineen sekä lämpötilan, sykkeen, O2 ja hengitys. Paastoverinäyte kerätään EDTA-putkiin plasman insuliinin, c-peptidin, glukoosin, glukagonin ja GABA:n mittaamiseksi. Sentrifugoinnin (15 min, 3000xg) jälkeen plasma jaetaan 10 yksittäiseen näytteeseen, jotka pakastetaan välittömästi -80 C:een Renquist-laboratoriossa suoritettavia analyysejä varten. Kaikille osallistujille tehdään ääreisnäkökenttätesti ja naispuolisille osallistujille virtsaraskaustesti. Tutkittavista otetaan sairaushistoria (itsen paljastaminen) ja tehdään fyysinen tarkastus. Tällä hetkellä osallistujille annetaan kirjanpito, johon merkitään metformiinia käyttävien henkilöiden päivittäinen verensokeri yön yli paaston jälkeen. Insuliinia käyttävien osallistujien päivittäinen verensokeri huomioidaan yön yli paaston jälkeen ja välittömästi ennen lounasta ja illallista koko tutkimuksen ajan (3 kertaa päivässä). Jos paastoverensokeri nousee yli 30 mg/dl metformiinihoidon lopettamisen jälkeen (tätä esiintyy alle 5 %:lla potilaista), potilaita kehotetaan jatkamaan metformiinihoitoa ja käymään ensihoidon lääkärin vastaanotolla. Heidät myös poistetaan tässä vaiheessa tutkimuksesta. Jos kello on myöhässä ja heillä on glukoositasoihin liittyviä huolenaiheita, eivätkä he tavoita hoitohenkilökuntaa, heitä kehotetaan menemään lähimpään päivystykseen, jos he pitävät sitä hätätilanteena. Osallistujia pyydetään myös olemaan luovuttamatta verta, muuttamatta fyysistä aktiivisuuttaan tai aloittamasta painonpudotusohjelmaa tutkimuksen aikana. Tämä vierailu kestää noin 2 tuntia.

Tutkimuskäynti 2: (Päivä -3 suhteessa hoidon aloittamiseen) Kolmen viikon kuluttua ensimmäisestä käynnistä (päivä -3 ) tutkimukseen osallistujat saapuvat CaTS-keskukseen yön yli paaston jälkeen ilman, että he ovat ottaneet verenpainelääkitystä (jos käytössä). aamu . Heitä on muistutettu lopettamaan insuliinin käyttö 3 päivää tai 12 tuntia aikaisemmin riippuen siitä, käyttävätkö he pitkävaikutteista insuliinia vai lyhytvaikutteista insuliinia. Aika, lämpötila, syke, O2, hengitys sekä ruumiinpaino, verenpaine ja paastoverinäyte kerätään (15 minuuttia perifeerisen IV-asetuksen jälkeen). Naispuolisille osallistujille tehdään myös virtsaraskaustesti. Reskontra tutkitaan sen varmistamiseksi, että osallistujat tallentavat tiedot asianmukaisesti ja täydellisesti. Tämän jälkeen teemme 2h, 7 näytteen glukoositoleranssitestin (OGTT). Potilaille annetaan 75 g glukoosia sisältävä liuos kuluttavaksi 3 minuutin kuluessa. Verinäytteet kerätään 0, 10, 20, 30, 60, 90 ja 120 minuutin kohdalla plasman glukoosin, insuliinin ja c-peptidin mittaamiseksi. Kun glukoosi on palannut arvoon 300 mg/dl tai sen alle, osallistujat voivat lähteä päiväksi. Tämä vierailu kestää noin 3 tuntia.

Tutkimuskäynti 3: (päivä 0, suhteessa hoidon aloittamiseen) 3 päivää OGTT:n jälkeen (päivä 0) osallistujat saapuvat jälleen CaTS-keskukseen yön yli paaston jälkeen ilman, että he ovat ottaneet verenpainelääkitystä (jos käytössä) sinä aamuna. Heitä on muistutettu lopettamaan insuliinin käyttö 3 päivää tai 12 tuntia aikaisemmin riippuen siitä, käyttävätkö he pitkävaikutteista insuliinia vai lyhytvaikutteista insuliinia. Naispuolisille osallistujille tehdään myös virtsaraskaustesti. Kliinisen laboratorion henkilökunta ottaa aikaa, lämpötilaa, sykettä, happipitoisuutta, hengitystä sekä kehon painoa, verenpainetta ja kerää paastoverta plasman insuliinin, glukoosin, glukagonin, c-peptidin ja HbA1c:n mittaamiseksi (15 minuuttia perifeerisen IV-asetuksen jälkeen). Osallistujien käsi, jossa on IV, sijoitetaan lämmitettyyn laatikkoon koko tutkimuksen ajan verenkierron edistämiseksi. Perustason mittausten jälkeen CaTS:n henkilökunta suorittaa hyperinsulinemiset euglykeemiset puristimet. Glukoosimerkkiaineinfuusio alkaa ja sitä annetaan jatkuvasti. 2 tuntia merkkiaineinfuusion jälkeen insuliinia infusoidaan suonensisäisesti nopeudella 80 mU/m2/min (annos kehon pinta-alaa kohti minuutissa). Tämä infuusionopeus johtaa hyperinsulineemiseen tilaan, mikä lisää samanaikaisesti glukoosin poistumista luustolihakseen ja rasvakudokseen ja vähentää maksan glukoosin tuotantoa. Verensokeria tarkkaillaan 5 minuutin välein ja 20 % D-glukoosia 6,6-2H2-glukoosimerkkiaineella infusoidaan vaihtelevalla nopeudella euglykemian ylläpitämiseksi. Vähintään 1 tunnin jatkuvan insuliini-infuusion jälkeen saavutetaan vakaan tilan olosuhteet plasman insuliinille, verensokerille ja glukoosin infuusionopeudelle. Vakaa tila määritellään glukoosin infuusionopeudeksi, joka vaihtelee alle 5 % vähintään 30 minuutin ajan. Insuliini- ja glukoosi-infuusio tehdään 2 tunnin ajan, kun insuliini-infuusio alkaa. Vähintään 4 näytettä otetaan 10 minuutin välein vakaan tilan olosuhteissa 2H-leimatun glukoosin analysoimiseksi. 6,6-2H2-glukoosin laimennus suhteessa veren kokonaisglukoosiin osoittaa maksan glukoosin tuotannon nopeuden. Maksan glukoosin tuotantonopeus + glukoosin infuusionopeus on yhtä suuri kuin koko kehon glukoosin puhdistuma. Osallistujille tarjotaan lounas opiskelun päätyttyä. Tämän jälkeen potilaille annetaan joko lumelääkettä tai vigabatriinia seuraavien viikkojen aikana. Osallistujia pyydetään tulemaan sisään jokaisen viikon lopussa täyttämään lääkkeensä ja tekemään lyhyt vierailu CaTS:n hoitohenkilökunnan kanssa. Potilaita neuvotaan ottamaan 1 pilleri 2x/vrk ensimmäisten 7 päivän ajan (päivät 0-6; 1000mg/vrk), 2 pilleriä 2x/vrk päivinä 7-13 (2000mg/vrk) ja kolme pilleriä 2x/vrk päivien ajan. 14-23 (3000 mg/vrk). Tämä vierailu kestää noin 5 tuntia.

Lyhyt käynti 1, 2: (päivät 7 ja 14, suhteessa hoidon aloittamiseen) Lääkitys täytetään uudelleen ja annosta lisätään viikoittain. Osallistujat puhuvat sairaanhoitajille (Alma D-Leon, RN ja Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) yleisestä terveydestä ja lääkitysrykmentin noudattamisesta.

Opintokäynti 4: (päivä 21, suhteessa hoidon aloittamiseen) Osallistujat saapuvat jälleen CaTS-keskukseen yön yli paaston jälkeen ilman, että he ovat ottaneet verenpainelääkitystä (jos niitä on ollut) sinä aamuna. Aika, lämpötila, syke, O2, hengitys sekä ruumiinpaino, verenpaine ja paastoverinäyte kerätään. He ovat lopettaneet insuliinin käytön 3 päivää tai 12 tuntia aikaisemmin riippuen siitä, käyttävätkö he pitkävaikutteista insuliinia vai lyhytvaikutteista insuliinia. Naispuolisille osallistujille tehdään myös virtsaraskaustesti. Reskontra tutkitaan sen varmistamiseksi, että osallistujat tallentavat tiedot asianmukaisesti ja täydellisesti. OGTT ja kaikki, jotka suoritetaan päivänä -3 (tutkimuskäynti 2), toistetaan päivänä 21. Tämä vierailu kestää noin 3 tuntia.

Tutkimuskäynti 5: (päivä 24, suhteessa hoidon aloittamiseen). Osallistujat saapuvat jälleen CaTS-keskukseen yön paaston jälkeen ilman, että he ovat ottaneet verenpainelääkitystä (jos niitä on ollut) sinä aamuna. Heitä on muistutettu lopettamaan insuliinin käyttö 3 päivää tai 12 tuntia aikaisemmin riippuen siitä, käyttävätkö he pitkävaikutteista insuliinia vai lyhytvaikutteista insuliinia. Heidän kirjanpitonsa tarkistetaan. Kaikille osallistujille tehdään ääreisnäkökenttätesti. Lämpötila, syke, O2, hengitys sekä ruumiinpaino, verenpaine ja paastoverinäyte kerätään (15 minuuttia perifeerisen IV-asetuksen jälkeen). Hyperinsulinemis-euglykeeminen puristin, joka suoritettiin päivänä 0 (tutkimuskäynti 3), toistetaan päivänä 24. Vuodesta 24 alkaen vigabatriini- ja lumelääkehoitoa saavat osallistujat aloittavat hoidon vähentämisen valmistajan suosittelemalla tavalla siirtymällä 2 pillerin annokseen 2X/vrk päivinä 24-30 ja 1 pilleri 2X/vrk päivinä 31- 37 ennen hoidon lopettamista. Osallistujia pyydetään tulemaan sisään jokaisen viikon lopussa täyttämään lääkkeensä ja vierailemaan CaTS:n hoitohenkilökunnan kanssa. Koko tutkimuksen ajan osallistujat ja laboratorion henkilökunta sokeutuvat hoitoihin. Tämä vierailu kestää noin 5 tuntia.

Lyhyt käynti 3: (Päivä 31, suhteessa hoidon aloittamiseen) Lääkitys täytetään uudelleen ja annosta pienennetään viikoittain. Osallistujat puhuvat sairaanhoitajille (Alma D-Leon, RN ja Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) yleisestä terveydestä ja lääkitysrykmentin noudattamisesta.

Tutkimuskäynti 6: (Päivä 45, suhteessa hoidon aloittamiseen) Päivänä 45, 1 viikko viimeisen vigabatriini- tai lumelääkkeen annoksen jälkeen, vigabatriini- ja lumelääkehoitoa saavat potilaat tarkastellaan lopettamisarviointia varten. Osallistujat saapuvat jälleen CaTS-keskukseen yön paaston jälkeen ilman, että he ovat ottaneet verenpainelääkitystä (jos niitä on ollut) sinä aamuna. Kliinisen laboratorion henkilökunta mittaa lämpötilan, sykkeen, happipitoisuuden, hengityksen, painon ja verenpaineen sekä kerää paastoverta plasman insuliinin, glukoosin, glukagonin, c-peptidin ja HbA1c:n mittaamiseksi. Kaikille osallistujille suoritetaan perifeerisen näkökentän testi. Verensokerimittauskirja kerätään tutkimusanalyysiä varten. Osallistujien on määrä seurata näkötutkimusta 6 kuukauden kuluessa opintojen päättymisestä. Tämä vierailu kestää noin 2 tuntia.

Ehdotetun tutkimuksen aikajana, mukaan lukien oraaliset glukoositoleranssitestit (OGTT) ja hyperinsulinemiset euglykeemiset puristimet (HEC). Viikot ja päivät on numeroitu suhteessa hoidon aloittamiseen.

Verinäytteet kerätty

Perusnäytteet:

Verinäytteet (< 10 ml) otetaan päivinä -24, -3, 0, 21, 24 ja 45.

Suun glukoositoleranssitestin aikana:

Verinäytteet (< 10 ml) kerätään 0, 10, 20, 30, 60, 90 ja 120 minuutin kohdalla. Yhteensä verta < 100 ml.

Hyperinsulineemisten euglykeemisten puristimien aikana:

Verinäytteet (<10 ml) otetaan aikoina -120, -30, -20, -10, 0 ja +90, +100, +110 ja +120.

Riskit

Tietoisen suostumuksen prosessin aikana tutkimushenkilöstö käsittelee tutkimusprotokollaan liittyviä mahdollisia epämukavuutta ja riskejä. Nämä sisällytetään Ilmoitettu suostumus -lomakkeeseen.