Inibizione della GABA transaminasi per alleviare l'iperinsulinemia e l'insulino-resistenza indotte dall'obesità

Disegno sperimentale: Pazienti adulti iperglicemici, iperinsulinemici e lievemente ipertesi (che assumono farmaci per l'ipertensione o con pressione arteriosa sistolica ≥135 mmHG) (18-60 anni) con BMI ≥ 25 solo con insulina o metformina e saranno reclutati utilizzando le relazioni esistenti tra la comunità partner e la Divisione di Endocrinologia dell'Università dell'Arizona. I pazienti saranno stratificati in 2 trattamenti (Vigabatrin o Placebo) in base a età, sesso e HbA1c (giorno -24).

Per ogni trattamento, i partecipanti al Vigabatrin e al placebo saranno stratificati come tali: ogni gruppo avrà una distribuzione uguale di partecipanti maschi e femmine e ogni gruppo avrà un HbA1c simile. Questo è uno studio in doppio cieco e solo il farmacista ricercatore e il dottor Renquist sapranno quali partecipanti ricevono trattamenti Vigabatrin o Placebo. Sarà il dottor Renquist a inserire i soggetti in ciascun gruppo di trattamento utilizzando le linee guida sopra menzionate.

Visita di studio 1: (giorno -24; relativo all'inizio del trattamento) sarà presente il Dr. Herbst per interrompere la metformina e avviare un piano di monitoraggio. I partecipanti con insulina ad azione prolungata interromperanno l'assunzione di insulina 3 giorni prima delle visite 2,3,4 e 5 e quelli con insulina ad azione breve interromperanno l'assunzione di insulina 12 ore prima delle visite 2,3,4 e 5. Il giorno (-24) , i pazienti entreranno nel Centro CaTS (Clinical and Translational Science) dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) quella mattina per una valutazione di base del peso corporeo, altezza e pressione sanguigna insieme a temperatura, frequenza cardiaca, O2 e respirazione. Un campione di sangue a digiuno verrà raccolto in provette EDTA per consentire la misurazione di insulina plasmatica, c-peptide, glucosio, glucagone e GABA. Dopo la centrifugazione (15 min, 3000xg) il plasma sarà aliquotato in 10 singoli campioni che saranno immediatamente congelati a -80C per le analisi nel laboratorio Renquist. Verrà eseguito un test del campo di visione periferica su tutti i partecipanti e test di gravidanza sulle urine verrà eseguito su partecipanti di sesso femminile. Verrà prelevata una storia medica dai soggetti (rivelazione personale) e verrà eseguito un esame fisico. In questo momento, ai partecipanti verrà fornito un libro mastro in cui annotare la glicemia giornaliera rilevata dopo un digiuno notturno per coloro che assumono metformina. I partecipanti che assumono insulina annoteranno la glicemia giornaliera rilevata dopo un digiuno notturno e immediatamente prima del pranzo e della cena per l'intero studio (3 volte al giorno). Se la glicemia a digiuno aumenta di oltre 30 mg/dL dopo l'interruzione del trattamento con metformina (si verifica in meno del 5% dei pazienti), ai pazienti verrà consigliato di riprendere il trattamento con metformina e di visitare il proprio medico di base. Saranno anche ritirati dallo studio in questo momento. Se è fuori orario e hanno preoccupazioni relative ai livelli di glucosio e non sono in grado di raggiungere il personale clinico, saranno informati di recarsi al Pronto Soccorso più vicino, se lo considerano un'emergenza. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto di non donare il sangue, modificare le proprie abitudini di attività fisica o avviare un programma di perdita di peso durante la parte dello studio. Questa visita durerà circa 2 ore.

Visita dello studio 2: (Giorno -3 relativo all'inizio del trattamento) Tre settimane dopo la visita iniziale (giorno -3), i partecipanti allo studio arriveranno al Centro CaTS dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) che Mattina . Gli sarà stato ricordato di interrompere l'assunzione di insulina 3 giorni o 12 ore prima, a seconda che stiano assumendo rispettivamente insulina ad azione prolungata o insulina ad azione breve. Saranno raccolti tempo, temperatura, frequenza cardiaca, O2, respirazione insieme a peso corporeo, pressione sanguigna e un campione di sangue a digiuno (15 minuti dopo l'inserimento della IV periferica). Il test di gravidanza sulle urine verrà eseguito anche su partecipanti di sesso femminile. Il libro mastro sarà esaminato per garantire che i partecipanti stiano registrando le informazioni in modo appropriato e completo. Successivamente eseguiremo il test di tolleranza al glucosio (OGTT) di 2 ore e 7 campioni. Ai pazienti verrà somministrata una soluzione contenente 75 g di glucosio da consumare entro 3 minuti. I campioni di sangue verranno raccolti a 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minuti per la misurazione del glucosio plasmatico, dell'insulina e del c-peptide. Una volta che il glucosio sarà tornato a 300 mg/dl o inferiore, i partecipanti potranno partire per la giornata. Questa visita durerà circa 3 ore.

Visita di studio 3: (giorno 0, relativo all'inizio del trattamento) 3 giorni dopo l'OGTT (giorno 0), i partecipanti arriveranno nuovamente al Centro CaTS dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) quella mattina. Gli sarà stato ricordato di interrompere l'assunzione di insulina 3 giorni o 12 ore prima, a seconda che stiano assumendo rispettivamente insulina ad azione prolungata o insulina ad azione breve. Il test di gravidanza sulle urine verrà eseguito anche per le partecipanti di sesso femminile. Il personale del laboratorio clinico prenderà tempo, temperatura, frequenza cardiaca, O2, respirazione insieme a peso corporeo, pressione sanguigna e raccoglierà il sangue a digiuno per misurare l'insulina plasmatica, il glucosio, il glucagone, il c-peptide e l'HbA1c (15 minuti dopo l'inserimento della IV periferica). Il braccio dei partecipanti con flebo sarà posto all'interno di una scatola riscaldata per l'intero studio per favorire il flusso sanguigno. Successivamente alle misurazioni di base, il personale CaTS eseguirà morsetti euglicemici iperinsulinemici. L'infusione del tracciante del glucosio inizierà e verrà somministrata in modo continuo. 2 ore dopo l'infusione del tracciante, l'insulina sarà infusa per via endovenosa a 80 mU/m2/min (dose per superficie corporea al minuto). Questa velocità di infusione si tradurrà in uno stato iperinsulinemico, aumentando contemporaneamente lo smaltimento del glucosio nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e deprimendo la produzione epatica di glucosio. La glicemia viene monitorata ogni 5 minuti e il 20% di D-glucosio con un tracciante di glucosio 6,6-2H2 verrà infuso a una velocità variabile per mantenere l'euglicemia. Dopo almeno 1 ora di infusione costante di insulina, saranno raggiunte le condizioni allo stato stazionario per l'insulina plasmatica, la glicemia e la velocità di infusione del glucosio. Lo stato stazionario sarà definito come una velocità di infusione di glucosio che varia meno del 5% per almeno 30 minuti. L'infusione di insulina e glucosio verrà eseguita per 2 ore dall'inizio dell'infusione di insulina. Almeno 4 campioni saranno prelevati a intervalli di 10 minuti durante le condizioni di stato stazionario per l'analisi del glucosio marcato con 2H. La diluizione del glucosio 6,6-2H2 rispetto al glucosio totale nel sangue indicherà il tasso di produzione di glucosio epatico. La velocità di produzione epatica di glucosio + la velocità di infusione di glucosio si sommano per eguagliare la clearance del glucosio in tutto il corpo. Ai partecipanti verrà offerto il pranzo al termine dello studio. Successivamente, ai pazienti verrà somministrato placebo o vigabatrin da assumere nelle settimane successive. Ai partecipanti verrà chiesto di entrare alla fine di ogni settimana per ricaricare i farmaci e condurre una breve visita con il personale infermieristico presso CaTS. I pazienti saranno istruiti a prendere 1 pillola 2 volte al giorno per i primi 7 giorni (giorni 0-6; 1000 mg/giorno), 2 pillole 2 volte al giorno per i giorni 7-13 (2000 mg/giorno) e tre pillole 2 volte al giorno per giorni 14-23 (3000 mg/giorno). Questa visita durerà circa 5 ore.

Breve visita 1, 2: (giorni 7 e 14, relativi all'inizio del trattamento) Il farmaco verrà ricaricato e il dosaggio verrà aumentato ogni settimana. I partecipanti parleranno con gli infermieri (Alma D-Leon, RN e Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sulla salute generale e sul rispetto del reggimento farmacologico.

Visita di studio 4: (giorno 21, relativo all'inizio del trattamento) I partecipanti arriveranno nuovamente al Centro CaTS dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) quella mattina. Saranno raccolti tempo, temperatura, frequenza cardiaca, O2, respirazione insieme a peso corporeo, pressione sanguigna e un campione di sangue a digiuno. Avranno smesso di prendere insulina 3 giorni o 12 ore prima a seconda se stanno assumendo rispettivamente insulina ad azione prolungata o insulina ad azione breve. Verrà eseguito anche un test di gravidanza sulle urine per le partecipanti di sesso femminile. Il libro mastro sarà esaminato per garantire che i partecipanti stiano registrando le informazioni in modo appropriato e completo. L'OGTT e tutti quelli eseguiti il ​​giorno -3 (Visita di studio 2) verranno ripetuti il ​​giorno 21. Questa visita durerà circa 3 ore.

Visita di studio 5: (Giorno 24, relativo all'inizio del trattamento). I partecipanti arriveranno nuovamente al CaTS Center dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) quella mattina. Gli sarà stato ricordato di interrompere l'assunzione di insulina 3 giorni o 12 ore prima, a seconda che stiano assumendo rispettivamente insulina ad azione prolungata o insulina ad azione breve. Il loro libro mastro sarà rivisto. Verrà eseguito un test del campo di visione periferica su tutti i partecipanti. Saranno raccolti temperatura, frequenza cardiaca, O2, respirazione insieme a peso corporeo, pressione sanguigna e un campione di sangue a digiuno (15 minuti dopo l'inserimento della IV periferica). Il clamp iperinsulinemico-euglicemico eseguito il giorno 0 (Visita di studio 3) sarà ripetuto il giorno 24. A partire dal giorno 24, i partecipanti al trattamento con vigabatrin e placebo inizieranno lo step-down come raccomandato dal produttore, passando alla dose di 2 pillole 2 volte al giorno per i giorni 24-30 e alla dose di 1 pillola 2 volte al giorno per i giorni 31- 37 prima di interrompere il trattamento. Ai partecipanti verrà chiesto di entrare alla fine di ogni settimana per ricaricare i farmaci e una breve visita con il personale infermieristico presso CaTS. Durante lo studio, i partecipanti e il personale di laboratorio saranno ciechi ai trattamenti. Questa visita durerà circa 5 ore.

Breve visita 3: (Giorno 31, relativo all'inizio del trattamento) I farmaci verranno ricaricati e il dosaggio verrà ridotto ogni settimana. I partecipanti parleranno con gli infermieri (Alma D-Leon, RN e Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sulla salute generale e sul rispetto del reggimento farmacologico.

Visita dello studio 6: (Giorno 45, relativo all'inizio del trattamento) Il giorno 45, 1 settimana dopo l'ultima dose di vigabatrin o placebo, i pazienti in trattamento con vigabatrin e placebo saranno visitati per una valutazione finale. I partecipanti arriveranno nuovamente al CaTS Center dopo un digiuno notturno senza aver assunto il farmaco per la pressione sanguigna (se presente) quella mattina. Il personale del laboratorio clinico prenderà la temperatura, la frequenza cardiaca, l'O2, la respirazione, il peso corporeo e la pressione sanguigna e raccoglierà il sangue a digiuno per misurare l'insulina plasmatica, il glucosio, il glucagone, il c-peptide e l'HbA1c. Un test di visione del campo periferico verrà eseguito su tutti i partecipanti. Il registro delle misure della glicemia sarà raccolto per l'analisi dello studio. I partecipanti saranno programmati per il follow-up per l'esame della vista entro 6 mesi dal completamento dello studio. Questa visita durerà circa 2 ore.

Cronologia dello studio proposto, compresi i test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) e i morsetti euglicemici iperinsulinemici (HEC). Settimane e giorni sono numerati rispetto all'inizio del trattamento.

Campioni di sangue raccolti

Campioni di riferimento:

I campioni di sangue (<10 mL) saranno raccolti nei giorni -24, -3, 0, 21, 24 e 45.

Durante il test orale di tolleranza al glucosio:

I campioni di sangue (<10 mL) saranno raccolti a 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minuti. Sangue totale < 100 ml.

Durante clamp euglicemici iperinsulinemici:

I campioni di sangue (<10 mL) saranno raccolti ai tempi -120, -30, -20, -10, 0 e +90, +100, +110 e +120.

Rischi

Durante il processo di consenso informato, il personale dello studio affronterà il potenziale disagio e i rischi associati al protocollo dello studio. Questi saranno inclusi nel modulo di consenso informato.