GABA-transaminase remmen om door obesitas veroorzaakte hyperinsulinemie en insulineresistentie te verlichten

Experimenteel ontwerp: Hyperglycemische, hyperinsulinemische en licht hypertensieve (medicatie gebruikend voor hypertensie of met systolische bloeddruk van ≥135 mmHG) volwassen patiënten (18-60 jaar) met BMI ≥ 25 die alleen insuline of metformine gebruiken en zullen worden gerekruteerd met behulp van bestaande relaties tussen gemeenschap partners en de afdeling Endocrinologie van de Universiteit van Arizona. Patiënten worden gestratificeerd in 2 behandelingen (Vigabatrine of Placebo) op basis van leeftijd, geslacht en HbA1c (dag -24).

Voor elke behandeling zullen de deelnemers aan vigabatrine en placebo als zodanig worden gestratificeerd: elke groep heeft een gelijke verdeling van mannelijke en vrouwelijke deelnemers en elke groep heeft een vergelijkbaar HbA1c. Dit is een dubbelblinde studie en alleen de onderzoeksapotheker en Dr. Renquist zullen weten welke deelnemers Vigabatrine- of Placebo-behandelingen krijgen. Dr. Renquist zal degene zijn die proefpersonen in elke behandelingsgroep plaatst volgens de hierboven genoemde richtlijn.

Studiebezoek 1: (dag -24; gerelateerd aan de start van de behandeling) Dr. Herbst zal aanwezig zijn om te stoppen met metformine en een monitoringplan te starten. Deelnemers aan langwerkende insuline stoppen met het gebruik van insuline 3 dagen voorafgaand aan bezoeken 2,3,4 en 5 en deelnemers aan kortwerkende insuline met insuline stoppen 12 uur voorafgaand aan bezoeken 2,3,4 en 5. Op dag (-24) , zullen patiënten het CaTS-centrum (Clinical and Translational Science) binnengaan na een nacht vasten zonder de bloeddrukmedicatie (indien aanwezig) die ochtend te hebben ingenomen voor een basisbeoordeling van lichaamsgewicht, lengte en bloeddruk, samen met temperatuur, hartslag, O2 en ademhaling. Een nuchter bloedmonster wordt verzameld in EDTA-buisjes om plasma-insuline, c-peptide, glucose, glucagon en GABA te kunnen meten. Na centrifugatie (15 min, 3000xg) wordt het plasma verdeeld in 10 afzonderlijke monsters die onmiddellijk worden ingevroren bij -80°C voor analyse in het Renquist-laboratorium. Bij alle deelnemers wordt een perifere gezichtsveldtest uitgevoerd en bij vrouwelijke deelnemers wordt een urinezwangerschapstest uitgevoerd. Er zal een medische geschiedenis van de proefpersonen worden afgenomen (zelfonthulling) en er zal lichamelijk onderzoek worden gedaan. Op dit moment krijgen de deelnemers een grootboek waarin ze de dagelijkse bloedglucose kunnen noteren die is genomen na een nacht vasten voor degenen die metformine gebruiken. Deelnemers die insuline gebruiken, noteren de dagelijkse bloedglucosemeting na een nacht vasten en onmiddellijk voorafgaand aan de lunch en het avondeten gedurende het hele onderzoek (3 keer per dag). Als de nuchtere bloedglucose meer dan 30 mg/dL stijgt na stopzetting van de behandeling met metformine (treedt op bij minder dan 5% van de patiënten), wordt patiënten geadviseerd de behandeling met metformine te hervatten en hun huisarts te bezoeken. Zij zullen op dit moment ook uit het onderzoek worden teruggetrokken. Als het na sluitingstijd is en ze zich zorgen maken over de glucosewaarden en ze het klinisch personeel niet kunnen bereiken, zullen ze worden geïnformeerd om naar de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp te gaan, als ze het als een noodgeval beschouwen. Deelnemers wordt ook gevraagd om tijdens het onderzoek geen bloed te doneren, hun fysieke activiteitsgewoonten te veranderen of een programma voor gewichtsverlies te starten. Dit bezoek duurt ongeveer 2 uur.

Studiebezoek 2: (Dag -3 ten opzichte van de start van de behandeling) Drie weken na het eerste bezoek (dag -3) zullen de deelnemers aan de studie aankomen in het CaTS-centrum na een nacht vasten zonder de bloeddrukmedicatie (indien van toepassing) te hebben ingenomen die ochtend . Ze zullen er 3 dagen of 12 uur van tevoren aan zijn herinnerd om te stoppen met het gebruik van insuline, afhankelijk van of ze respectievelijk langwerkende insuline of kortwerkende insuline gebruiken. Tijd, temperatuur, hartslag, O2, ademhaling samen met lichaamsgewicht, bloeddruk en een nuchter bloedmonster worden verzameld (15 min na perifere IV-insertie). Urine-zwangerschapstest zal ook worden gedaan bij vrouwelijke deelnemers. Het grootboek wordt onderzocht om er zeker van te zijn dat de deelnemers de informatie juist en volledig vastleggen. Vervolgens voeren we de glucosetolerantietest van 2 uur en 7 monsters (OGTT) uit. Patiënten krijgen een oplossing met 75 g glucose om binnen 3 minuten te consumeren. Bloedmonsters worden verzameld op 0, 10, 20, 30, 60, 90 en 120 minuten voor meting van plasmaglucose, insuline en c-peptide. Zodra de glucose weer 300 mg/dl of lager is, mogen de deelnemers vertrekken voor de dag. Dit bezoek duurt ongeveer 3 uur.

Studiebezoek 3: (dag 0, gerelateerd aan de start van de behandeling) 3 dagen na OGTT (dag 0), zullen de deelnemers na een nacht vasten weer aankomen in het CaTS-centrum zonder de bloeddrukmedicatie (indien van toepassing) die ochtend te hebben ingenomen. Ze zullen er 3 dagen of 12 uur van tevoren aan zijn herinnerd om te stoppen met het gebruik van insuline, afhankelijk van of ze respectievelijk langwerkende insuline of kortwerkende insuline gebruiken. Urine-zwangerschapstest zal ook worden gedaan voor vrouwelijke deelnemers. Klinisch laboratoriumpersoneel neemt tijd, temperatuur, hartslag, O2, ademhaling samen met lichaamsgewicht, bloeddruk en verzamelt nuchter bloed voor het meten van plasma-insuline, glucose, glucagon, c-peptide en HbA1c (15 min na perifere IV-insertie.) De arm van de deelnemers met infuus zal tijdens het hele onderzoek in een verwarmde doos worden geplaatst om de doorbloeding te bevorderen. Na basislijnmetingen zullen CaTS-medewerkers hyperinsulinemische euglycemische klemmen uitvoeren. Glucose tracer-infusie zal starten en continu worden gegeven. 2 uur na de tracer-infusie wordt insuline intraveneus toegediend met een snelheid van 80 mU/m2/min (dosis per lichaamsoppervlak per minuut). Deze infusiesnelheid zal resulteren in een toestand van hyperinsulinemie, die tegelijkertijd de afvoer van glucose naar de skeletspieren en het vetweefsel verhoogt en de glucoseproductie in de lever onderdrukt. De bloedglucose wordt elke 5 minuten gecontroleerd en 20% D-glucose met een 6,6-2H2 glucose-tracer wordt met een variabele snelheid toegediend om de euglycemie in stand te houden. Na ten minste 1 uur constante insuline-infusie worden steady state-condities voor plasma-insuline, bloedglucose en de glucose-infusiesnelheid bereikt. Steady state wordt gedefinieerd als een glucose-infusiesnelheid die minder dan 5% varieert gedurende ten minste 30 minuten. Insuline- en glucose-infusie zal gedurende 2 uur worden gedaan nadat de insuline-infusie is gestart. Ten minste 4 monsters worden genomen met tussenpozen van 10 minuten tijdens de steady-state condities voor analyse van 2H-gelabelde glucose. Verdunning van de 6,6-2H2-glucose ten opzichte van de totale glucose in het bloed zal de snelheid van glucoseproductie in de lever aangeven. De snelheid van de glucoseproductie in de lever + de snelheid van de glucose-infusie zijn bij elkaar opgeteld gelijk aan de glucoseklaring in het hele lichaam. Na afloop van de studie krijgen de deelnemers een lunch. Vervolgens krijgen de patiënten een placebo of vigabatrine toegediend, die in de daaropvolgende weken moeten worden ingenomen. Deelnemers wordt gevraagd om aan het einde van elke week binnen te komen om hun medicatie bij te vullen en een kort bezoek te brengen aan het verplegend personeel van CaTS. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om 1 pil 2X/dag in te nemen gedurende de eerste 7 dagen (dagen 0-6; 1000 mg/dag), 2 pillen 2X/dag gedurende dagen 7-13 (2000 mg/dag) en drie pillen 2X/dag gedurende dagen 14-23 (3000 mg/dag). Dit bezoek zal ongeveer 5 uur duren.

Kort bezoek 1, 2: (dag 7 en 14, gerelateerd aan de start van de behandeling) Medicatie wordt opnieuw gevuld en de dosering wordt wekelijks verhoogd. Deelnemers zullen met de verpleegkundigen (Alma D-Leon, RN en Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) spreken over de algemene gezondheid en naleving van het medicatieregiment.

Studiebezoek 4: (dag 21, gerelateerd aan de start van de behandeling) De deelnemers komen na een nacht vasten weer aan in het CaTS-centrum zonder de bloeddrukmedicatie (indien gebruikt) die ochtend te hebben ingenomen. Tijd, temperatuur, hartslag, O2, ademhaling samen met lichaamsgewicht, bloeddruk en een nuchter bloedmonster worden verzameld. Ze zijn 3 dagen of 12 uur eerder gestopt met het gebruik van insuline, afhankelijk van of ze respectievelijk langwerkende insuline of kortwerkende insuline gebruiken. Bij vrouwelijke deelnemers wordt ook een urine-zwangerschapstest gedaan. Het grootboek wordt onderzocht om er zeker van te zijn dat de deelnemers de informatie juist en volledig vastleggen. De OGTT en alles uitgevoerd op dag -3 (Studiebezoek 2) wordt herhaald op dag 21. Dit bezoek duurt ongeveer 3 uur.

Studiebezoek 5: (dag 24, gerelateerd aan de start van de behandeling). Deelnemers zullen na een nacht vasten weer aankomen in het CaTS-centrum zonder de bloeddrukmedicatie (indien aanwezig) die ochtend te hebben ingenomen. Ze zullen er 3 dagen of 12 uur van tevoren aan zijn herinnerd om te stoppen met het gebruik van insuline, afhankelijk van of ze respectievelijk langwerkende insuline of kortwerkende insuline gebruiken. Hun grootboek zal worden herzien. Bij alle deelnemers wordt een perifere gezichtsveldtest uitgevoerd. Temperatuur, hartslag, O2, ademhaling samen met lichaamsgewicht, bloeddruk en een nuchter bloedmonster worden verzameld (15 min na perifere IV-insertie). De hyperinsulinemische-euglycemische klem uitgevoerd op dag 0 (onderzoeksbezoek 3) wordt herhaald op dag 24. Beginnend op dag 24, zullen deelnemers aan de behandeling met vigabatrine en placebo de afbouw starten zoals aanbevolen door de fabrikant, waarbij wordt overgegaan op de dosis van 2 pillen 2X/dag voor dagen 24-30, en 1 pil 2X/dag dosis voor dagen 31- 37 voordat de behandeling wordt gestaakt. Deelnemers wordt gevraagd om aan het einde van elke week langs te komen om hun medicatie bij te vullen en een kort bezoek te brengen aan het verplegend personeel van CaTS. Gedurende de hele studie zullen deelnemers en laboratoriumpersoneel blind zijn voor behandelingen. Dit bezoek duurt ongeveer 5 uur.

Kort bezoek 3: (Dag 31, gerelateerd aan de start van de behandeling) Medicatie wordt elke week bijgevuld en de dosering wordt verlaagd. Deelnemers zullen met de verpleegkundigen (Alma D-Leon, RN en Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) spreken over de algemene gezondheid en naleving van het medicatieregiment.

Studiebezoek 6: (Dag 45, gerelateerd aan de start van de behandeling) Op dag 45, 1 week na de laatste dosis vigabatrine of placebo, zullen patiënten die de behandeling met vigabatrine en placebo ondergaan, worden gezien voor een exit-evaluatie. Deelnemers zullen na een nacht vasten weer aankomen in het CaTS-centrum zonder de bloeddrukmedicatie (indien aanwezig) die ochtend te hebben ingenomen. Klinisch laboratoriumpersoneel neemt temperatuur, hartslag, O2, ademhaling, lichaamsgewicht en bloeddruk op en verzamelt nuchter bloed voor het meten van plasma-insuline, glucose, glucagon, c-peptide en HbA1c. Bij alle deelnemers wordt een perifere gezichtsveldtest uitgevoerd. Het grootboek met bloedglucosemetingen wordt verzameld voor studieanalyse. Deelnemers zullen binnen 6 maanden na voltooiing van de studie een follow-up krijgen voor een visie-examen. Dit bezoek duurt ongeveer 2 uur.

Tijdlijn van voorgestelde studie, inclusief orale glucosetolerantietests (OGTT) en hyperinsulinemische euglycemische klemmen (HEC). Weken en dagen zijn genummerd ten opzichte van de start van de behandeling.

Bloedmonsters verzameld

Basislijnmonsters:

Bloedmonsters (< 10 ml) worden afgenomen op dag -24, -3, 0, 21, 24 en 45.

Tijdens orale glucosetolerantietest:

Bloedmonsters (< 10 ml) worden afgenomen na 0, 10, 20, 30, 60, 90 en 120 minuten. Totaal bloed < 100 ml.

Tijdens hyperinsulinemische euglycemische klemmen:

Bloedmonsters (<10 ml) worden afgenomen op tijdstippen -120, -30, -20, -10, 0 en +90, +100, +110 en +120.

Risico's

Tijdens het Informed Consent-proces zal het onderzoekspersoneel mogelijke ongemakken en risico's in verband met het onderzoeksprotocol bespreken. Deze worden opgenomen in het Informed Consent-formulier.