Inhibice GABA transaminázy ke zmírnění hyperinzulinémie a inzulínové rezistence vyvolané obezitou

Experimentální uspořádání: Hyperglykemičtí, hyperinzulinemičtí a mírně hypertenzní (užívající léky na hypertenzi nebo se systolickým krevním tlakem ≥135 mmHG) dospělí pacienti (18-60 let) s BMI ≥ 25 pouze na inzulínu nebo metforminu a budou náborováni na základě existujících vztahů mezi komunitou partnery a divizí endokrinologie University of Arizona. Pacienti budou rozděleni do 2 léčeb (Vigabatrin nebo Placebo) na základě věku, pohlaví a HbA1c (den -24).

Pro každou léčbu budou účastníci Vigabatrinu a placeba stratifikováni jako takoví: Každá skupina bude mít stejnou distribuci mužských a ženských účastníků a každá skupina bude mít podobný HbA1c. Toto je dvojitě zaslepená studie a pouze výzkumný lékárník a Dr. Renquist budou vědět, kteří účastníci dostávají léčbu vigabatrinem nebo placebem. Dr. Renquist bude tím, kdo zařadí subjekty do každé léčebné skupiny podle pokynů uvedených výše.

Studijní návštěva 1: (den -24; vzhledem k zahájení léčby) Dr. Herbst bude přítomen, aby přerušil metformin a zahájil plán monitorování. Účastníci dlouhodobě působícího inzulínu přestanou užívat inzulín 3 dny před návštěvami 2, 3, 4 a 5 a ti, kteří užívají krátkodobě působící inzulín, přestanou užívat inzulín 12 hodin před návštěvami 2, 3, 4 a 5. V den (-24) , pacienti vstoupí do CaTS (Clinical and Translational Science) Center po celonočním hladovění, aniž by si ráno vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly), aby bylo možné provést základní posouzení tělesné hmotnosti, výšky a krevního tlaku spolu s teplotou, srdeční frekvencí, O2 a dýchání. Vzorek krve nalačno bude odebrán do zkumavek EDTA, aby bylo možné měřit plazmatický inzulín, c-peptid, glukózu, glukagon a GABA. Po centrifugaci (15 min, 3000xg) bude plazma rozdělena na alikvoty do 10 jednotlivých vzorků, které budou okamžitě zmraženy na -80C pro analýzy v Renquistově laboratoři. U všech účastníků bude proveden test periferního vidění a u žen bude proveden těhotenský test z moči. Od subjektů bude odebrána lékařská anamnéza (sebeprokázání) a provede se fyzikální vyšetření. V tuto chvíli dostanou účastníci knihu, do které si zaznamenají denní glykémii odebranou po nočním hladovění pro ty, kteří užívají metformin. Účastníci užívající inzulín budou zaznamenávat denní glykémii přijatou po celonočním hladovění a bezprostředně před obědem a večeří po celou dobu studie (3krát denně). Pokud po ukončení léčby metforminem stoupne glykémie nalačno o více než 30 mg/dl (vyskytuje se u méně než 5 % pacientů), bude pacientům doporučeno, aby znovu zahájili léčbu metforminem a navštívili svého lékaře primární péče. V tuto chvíli budou také vyřazeni ze studie. Pokud je po hodinách a mají obavy související s hladinami glukózy a nemohou se spojit s klinickým personálem, budou informováni, aby šli na nejbližší pohotovostní oddělení, pokud to považují za naléhavé. Účastníci budou také požádáni, aby během studie nedarovali krev, neměnili své návyky v oblasti fyzické aktivity nebo nezahájili program hubnutí. Tato prohlídka zabere přibližně 2 hodiny.

Studijní návštěva 2: (Den -3 vzhledem k zahájení léčby) Tři týdny po úvodní návštěvě (den -3) dorazí účastníci studie do CaTS Centra po celonočním hladovění, aniž by si vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly). ráno . Budou upozorněni, aby přestali užívat inzulin 3 dny nebo 12 hodin předem, v závislosti na tom, zda užívají dlouhodobě působící nebo krátkodobě působící inzulin. Čas, teplota, srdeční frekvence, O2, dýchání spolu s tělesnou hmotností, krevní tlak a vzorek krve nalačno budou odebrány (15 minut po zavedení periferního IV). U žen bude také proveden těhotenský test z moči. Účetní kniha bude zkontrolována, aby bylo zajištěno, že účastníci zaznamenávají informace správně a úplně. Následně provedeme 2h, 7 vzorkový glukózový toleranční test (OGTT). Pacientům bude podán roztok obsahující 75 g glukózy ke konzumaci do 3 minut. Vzorky krve budou odebírány v 0, 10, 20, 30, 60, 90 a 120 minutách pro měření plazmatické glukózy, inzulínu a c-peptidu. Jakmile se hladina glukózy vrátí na 300 mg/dl nebo nižší, bude účastníkům dovoleno odejít na daný den. Tato prohlídka bude trvat přibližně 3 hodiny.

Studijní návštěva 3: (den 0, vzhledem k zahájení léčby) 3 dny po OGTT (den 0) účastníci znovu dorazí do centra CaTS po celonočním hladovění, aniž by si ráno vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly). Budou upozorněni, aby přestali užívat inzulin 3 dny nebo 12 hodin předem, v závislosti na tom, zda užívají dlouhodobě působící nebo krátkodobě působící inzulin. U žen bude také proveden těhotenský test z moči. Personál klinické laboratoře změří čas, teplotu, srdeční frekvenci, O2, dýchání spolu s tělesnou hmotností, krevním tlakem a odebere nalačno krev pro měření plazmatického inzulínu, glukózy, glukagonu, c-peptidu a HbA1c (15 minut po zavedení periferního IV). Paže účastníků s IV bude umístěna ve vyhřívaném boxu po celou dobu studie, aby se podpořil průtok krve. V návaznosti na základní měření provedou pracovníci CaTS hyperinzulinemické euglykemické svorky. Zahájí se infuze indikátoru glukózy a bude podávána nepřetržitě. 2 hodiny po infuzi indikátoru bude inzulin podáván intravenózní infuzí rychlostí 80 mU/m2/min (dávka na tělesný povrch za minutu). Tato rychlost infuze bude mít za následek hyperinzulinemický stav, současně zvýší odvádění glukózy do kosterního svalstva a tukové tkáně a sníží produkci glukózy v játrech. Hladina glukózy v krvi je monitorována každých 5 minut a 20% D-glukóza s indikátorem 6,6-2H2 glukózy bude podávána proměnnou rychlostí, aby se udržela euglykémie. Po alespoň 1 hodině konstantní infuze inzulinu bude dosaženo podmínek ustáleného stavu pro plazmatický inzulin, glukózu v krvi a rychlost infuze glukózy. Ustálený stav bude definován jako rychlost infuze glukózy, která se mění o méně než 5 % po dobu alespoň 30 minut. Infuze inzulínu a glukózy se bude provádět 2 hodiny po zahájení infuze inzulínu. Během podmínek ustáleného stavu budou odebrány alespoň 4 vzorky v 10minutových intervalech pro analýzu glukózy značené 2H. Ředění 6,6-2H2 glukózy vzhledem k celkové glukóze v krvi bude indikovat rychlost produkce glukózy v játrech. Součet rychlosti produkce glukózy v játrech + rychlost infuze glukózy se rovná clearance glukózy v celém těle. Po ukončení studia dostanou účastníci oběd. Následně bude pacientům podáváno buď placebo, nebo vigabatrin, které budou užívány v následujících týdnech. Účastníci budou požádáni, aby přišli na konci každého týdne doplnit léky a provedli krátkou návštěvu ošetřovatelského personálu v CaTS. Pacienti budou instruováni, aby užívali 1 pilulku 2X/den po dobu prvních 7 dnů (dny 0-6; 1000 mg/den), 2 pilulky 2X/den po dobu 7-13 dnů (2000 mg/den) a tři pilulky 2X/den po dobu dnů 14-23 (3000 mg/den). Tato prohlídka zabere přibližně 5 hodin.

Krátká návštěva 1, 2: (7. a 14. den, vzhledem k zahájení léčby) Léky se budou doplňovat a dávka se bude každý týden zvyšovat. Účastníci budou hovořit se sestrami (Alma D-Leon, RN a Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) o obecném zdraví a dodržování léčebného režimu.

Studijní návštěva 4: (den 21, vzhledem k zahájení léčby) Účastníci opět dorazí do centra CaTS po celonočním hladovění, aniž by si ráno vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly). Odebere se čas, teplota, srdeční frekvence, O2, dýchání spolu s tělesnou hmotností, krevní tlak a vzorek krve nalačno. Přestanou užívat inzulin 3 dny nebo 12 hodin předtím, v závislosti na tom, zda užívají dlouhodobě působící inzulin nebo krátkodobě působící inzulin. U žen bude také proveden těhotenský test z moči. Účetní kniha bude zkontrolována, aby bylo zajištěno, že účastníci zaznamenávají informace správně a úplně. OGTT a všechny provedené v den -3 (studijní návštěva 2) se budou opakovat v den 21. Tato prohlídka zabere přibližně 3 hodiny.

Studijní návštěva 5: (Den 24, vzhledem k zahájení léčby). Účastníci opět dorazí do centra CaTS po nočním půstu, aniž by si ráno vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly). Budou upozorněni, aby přestali užívat inzulin 3 dny nebo 12 hodin předem, v závislosti na tom, zda užívají dlouhodobě působící nebo krátkodobě působící inzulin. Jejich účetní kniha bude přezkoumána. U všech účastníků bude proveden test periferního vidění. Teplota, srdeční frekvence, O2, dýchání spolu s tělesnou hmotností, krevní tlak a vzorek krve nalačno budou odebrány (15 minut po zavedení periferní IV). Hyperinzulinemicko-euglykemická svorka provedená v den 0 (návštěva studie 3) se bude opakovat 24. den. Počínaje 24. dnem zahájí účastníci léčby vigabatrinem a placebem snížení dávky podle doporučení výrobce, přejdou na dávku 2x denně 24-30 dnů a 31. den 1 tabletu 2x denně. 37 před přerušením léčby. Účastníci budou požádáni, aby si přišli na konci každého týdne doplnit léky a na krátkou návštěvu sesterského personálu v CaTS. V průběhu studie budou účastníci a laboratorní personál zaslepeni vůči léčbě. Tato prohlídka zabere přibližně 5 hodin.

Krátká návštěva 3: (31. den, vzhledem k zahájení léčby) Léky budou doplněny a dávka se bude každý týden snižovat. Účastníci budou hovořit se sestrami (Alma D-Leon, RN a Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) o obecném zdraví a dodržování léčebného režimu.

Studijní návštěva 6: (Den 45, vzhledem k zahájení léčby) V den 45, 1 týden po poslední dávce vigabatrinu nebo placeba, budou pacienti s léčbou vigabatrinem a placebem sledováni pro výstupní hodnocení. Účastníci opět dorazí do centra CaTS po nočním půstu, aniž by si ráno vzali léky na krevní tlak (pokud nějaké byly). Personál klinické laboratoře změří teplotu, srdeční frekvenci, O2, dýchání, tělesnou hmotnost a krevní tlak a odebere krev nalačno pro měření plazmatického inzulínu, glukózy, glukagonu, c-peptidu a HbA1c. U všech účastníků bude proveden test periferního vidění. Pro analýzu studie bude shromážděna kniha měření glykémie. Účastníci budou naplánováni na následnou zkoušku zraku do 6 měsíců od ukončení studie. Tato prohlídka zabere přibližně 2 hodiny.

Časová osa navrhované studie, včetně orálních glukózových tolerančních testů (OGTT) a hyperinzulinemických euglykemických svorek (HEC). Týdny a dny jsou číslovány vzhledem k zahájení léčby.

Odebrané vzorky krve

Základní vzorky:

Vzorky krve (< 10 ml) budou odebírány ve dnech -24, -3, 0, 21, 24 a 45.

Během orálního glukózového tolerančního testu:

Vzorky krve (< 10 ml) budou odebírány po 0, 10, 20, 30, 60, 90 a 120 minutách. Celková krev < 100 ml.

Během hyperinzulinemických euglykemických svorek:

Vzorky krve (<10 ml) budou odebírány v časech -120, -30, -20, -10, 0 a +90, +100, +110 a +120.

Rizika

Během procesu informovaného souhlasu bude personál studie řešit potenciální nepohodlí a rizika spojená s protokolem studie. Ty budou součástí formuláře informovaného souhlasu.