A GABA transzamináz gátlása az elhízás által kiváltott hiperinzulinémia és inzulinrezisztencia enyhítésére

Kísérleti terv: Hiperglikémiás, hiperinzulinémiás és enyhén hipertóniás (magas vérnyomásra gyógyszert szedő vagy ≥135 HGmm szisztolés vérnyomású) felnőtt betegek (18-60 év), akiknek BMI-je ≥ 25, csak inzulinnal vagy metforminnal szedve, és a közösségek közötti meglévő kapcsolatok alapján kerülnek felvételre partnerei és az Arizonai Egyetem endokrinológiai osztálya. A betegeket 2 kezelésre osztják (Vigabatrin vagy Placebo) életkor, nem és HbA1c (-24. nap) alapján.

Minden egyes kezelésnél a Vigabatrin és a placebo résztvevőit a következőképpen osztják fel: minden csoportban egyenlő arányban oszlanak meg a férfiak és a nők, és mindegyik csoportban hasonló a HbA1c. Ez egy kettős vak vizsgálat, és csak a kutató gyógyszerész és Dr. Renquist tudja, hogy mely résztvevők kapnak Vigabatrin- vagy Placebo-kezelést. Dr. Renquist fogja az alanyokat az egyes kezelési csoportokba sorolni a fent említett irányelvek szerint.

1. vizsgálati látogatás: (-24. nap; a kezelés megkezdéséhez képest) Dr. Herbst jelen lesz, hogy leállítsa a metformin-kezelést és elindítsa a megfigyelési tervet. A hosszú hatástartamú inzulint szedők 3 nappal a 2., 3., 4. és 5. vizit előtt, a rövid hatású inzulint szedők pedig 12 órával a 2., 3., 4. és 5. vizit előtt hagyják abba az inzulin szedését. A (-24) napon , a betegek egy éjszakai koplalás után belépnek a CaTS (Klinikai és Translációs Tudományos) Központba anélkül, hogy bevennék a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen) aznap reggel, hogy felmérjék a testsúlyt, a magasságot és a vérnyomást, valamint a hőmérsékletet, a pulzusszámot, O2 és légzés. Az éhgyomri vérmintát EDTA-csövekbe gyűjtik a plazma inzulin, c-peptid, glükóz, glukagon és GABA mérésére. A centrifugálást követően (15 perc, 3000xg) a plazmát 10 egyedi mintára osztják szét, amelyeket azonnal lefagyasztanak -80 C-on a Renquist laboratóriumban végzett elemzésekhez. Minden résztvevőnél perifériás látótér tesztet, női résztvevőn pedig vizelet terhességi tesztet végeznek. Az alanyokról kórelőzményt vesznek (önfeltárás), és fizikális vizsgálatot végeznek. Ekkor a résztvevők kapnak egy főkönyvet, amelybe fel kell jegyezni a napi vércukorszintet, amelyet egy éjszakai böjt után vettek a metformint szedők számára. Az inzulint szedő résztvevők feljegyzik a napi vércukorszintet, amelyet egy éjszakai böjt után, valamint közvetlenül ebéd és vacsora előtt vettek fel a teljes vizsgálat során (naponta háromszor). Ha az éhgyomri vércukorszint több mint 30 mg/dl-rel emelkedik a metformin-kezelés abbahagyása után (a betegek kevesebb, mint 5%-ánál fordul elő), a betegeknek azt tanácsolják, hogy folytassák a metformin-kezelést, és keressenek fel alapellátó orvost. Ebben az időpontban ki is vonják őket a vizsgálatból. Ha már túl van a munkaidő, és aggályaik vannak a glükózszinttel kapcsolatban, és nem tudják elérni a klinikai személyzetet, akkor értesítik őket, hogy menjenek a legközelebbi sürgősségi osztályra, ha úgy ítélik meg, hogy sürgős. A résztvevőket arra is felkérik, hogy a vizsgálat ideje alatt ne adjanak vért, ne változtassák meg fizikai aktivitási szokásaikat, és ne kezdjenek el súlycsökkentő programot. Ez a látogatás körülbelül 2 órát vesz igénybe.

2. vizsgálati látogatás: (-3. nap a kezelés megkezdéséhez képest) Három héttel a kezdeti vizit után (-3. nap) a vizsgálat résztvevői egy éjszakai koplalás után érkeznek a CaTS Központba anélkül, hogy bevették volna a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen). reggel . A rendszer figyelmezteti őket, hogy hagyják abba az inzulin szedését 3 nappal vagy 12 órával korábban, attól függően, hogy hosszú vagy rövid hatású inzulint szednek-e. Időt, hőmérsékletet, pulzusszámot, O2-t, légzést, testsúlyt, vérnyomást és éhgyomri vérmintát vesznek (15 perccel a perifériás IV behelyezése után). A női résztvevőkön vizelet terhességi tesztet is végeznek. A főkönyvet megvizsgálják annak biztosítása érdekében, hogy a résztvevők megfelelően és teljes mértékben rögzítsék az információkat. Ezt követően elvégezzük a 2 órás, 7 mintás glükóz tolerancia tesztet (OGTT). A betegek 75 g glükózt tartalmazó oldatot kapnak, amelyet 3 percen belül el kell fogyasztani. A vérmintákat 0, 10, 20, 30, 60, 90 és 120 perckor veszik a plazma glükóz, inzulin és c-peptid mérésére. Amint a glükóz visszaáll 300 mg/dl-re vagy az alá, a résztvevők aznapra távozhatnak. Ez a látogatás körülbelül 3 órát vesz igénybe.

3. vizsgálati látogatás: (0. nap, a kezelés megkezdéséhez viszonyítva) 3 nappal az OGTT után (0. nap) a résztvevők egy éjszakai koplalás után ismét megérkeznek a CaTS Központba anélkül, hogy bevennék a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen) aznap reggel. A rendszer figyelmezteti őket, hogy hagyják abba az inzulin szedését 3 nappal vagy 12 órával korábban, attól függően, hogy hosszú vagy rövid hatású inzulint szednek-e. A női résztvevők számára vizelet terhességi tesztet is végeznek. A klinikai laboratórium személyzete időt, hőmérsékletet, pulzusszámot, O2-t, légzést, testsúlyt, vérnyomást és éhgyomri vért vesz fel a plazma inzulin, glükóz, glukagon, c-peptid és HbA1c mérésére (15 perccel a perifériás IV behelyezése után). A résztvevők IV-es karját egy fűtött dobozban helyezik el a teljes vizsgálat alatt, hogy elősegítsék a véráramlást. Az alapintézkedéseket követően a CaTS személyzete hiperinzulinemiás euglikémiás kapcsokat végez. Megkezdődik a glükóz nyomjelző infúzió, és folyamatosan adják. 2 órával a nyomjelző infúzió után az inzulint intravénásan adják be 80 mU/m2/perc sebességgel (testfelületenkénti dózis percenként). Ez az infúziós sebesség hiperinzulinémiás állapotot eredményez, egyidejűleg növeli a glükóz mennyiségét a vázizomzatba és a zsírszövetbe, és csökkenti a máj glükóztermelését. A vércukorszintet 5 percenként ellenőrizzük, és a 20%-os D-glükózt 6,6-2H2 glükóz nyomjelzővel infundáljuk változó sebességgel az euglikémia fenntartásához. Legalább 1 órás folyamatos inzulininfúzió után a plazma inzulin, a vércukorszint és a glükóz infúzió sebessége egyensúlyi állapota eléri a stabilizációs állapotot. Az egyensúlyi állapot olyan glükóz infúziós sebességet jelent, amely 5%-nál kisebb mértékben változik legalább 30 percig. Az inzulin- és glükóz-infúziót az inzulininfúzió megkezdése után 2 órán keresztül adják. Legalább 4 mintát vesznek 10 perces időközönként a steady state körülmények között a 2H-jelölt glükóz elemzéséhez. A 6,6-2H2 glükóz hígítása a vérben lévő teljes glükózhoz viszonyítva jelzi a máj glükóztermelésének sebességét. A máj glükóz termelési sebessége + glükóz infúzió sebessége összege megegyezik a teljes test glükóz clearance-ével. A résztvevők a tanulás befejezése után ebédet kapnak. Ezt követően a betegek placebót vagy vigabatrint kapnak a következő hetekben. A résztvevőket arra kérik, hogy minden hét végén jöjjenek be, hogy újratöltsék gyógyszereiket, és rövid látogatást tegyenek a CaTS ápoló személyzetével. A betegeket arra utasítják, hogy az első 7 napban naponta kétszer 1 tablettát vegyenek be (0-6. nap; 1000 mg/nap), 2 tablettát 2x/nap a 7-13. napon (2000 mg/nap) és három tablettát 2x/nap a napokban. 14-23 (3000 mg/nap). Ez a látogatás körülbelül 5 órát vesz igénybe.

1., 2. rövid látogatás: (7. és 14. nap, a kezelés megkezdéséhez képest) A gyógyszert újratöltik, és az adagot minden héten növelik. A résztvevők a nővérekkel (Alma D-Leon, RN és Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) beszélnek az általános egészségi állapotról és a gyógyszeres kezelés betartásáról.

4. vizsgálati látogatás: (21. nap, a kezelés megkezdéséhez képest) A résztvevők egy éjszakai koplalás után ismét megérkeznek a CaTS Központba anélkül, hogy bevették volna a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen) aznap reggel. Időt, hőmérsékletet, pulzusszámot, O2-t, légzést, testsúlyt, vérnyomást és éhgyomri vérmintát vesznek. 3 nappal vagy 12 órával korábban abbahagyják az inzulin szedését, attól függően, hogy hosszú vagy rövid hatású inzulint szednek. A női résztvevők számára vizelet terhességi tesztet is végeznek. A főkönyvet megvizsgálják annak biztosítása érdekében, hogy a résztvevők megfelelően és teljes mértékben rögzítsék az információkat. Az OGTT és minden a -3. napon (2. tanulmányi látogatás) megismétlődik a 21. napon. Ez a látogatás körülbelül 3 órát vesz igénybe.

5. vizsgálati látogatás: (24. nap, a kezelés megkezdéséhez képest). A résztvevők egy éjszakai koplalás után ismét megérkeznek a CaTS Központba anélkül, hogy bevették volna a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen) aznap reggel. A rendszer figyelmezteti őket, hogy hagyják abba az inzulin szedését 3 nappal vagy 12 órával korábban, attól függően, hogy hosszú vagy rövid hatású inzulint szednek-e. A főkönyvüket felülvizsgálják. Minden résztvevőnél perifériás látótér tesztet végeznek. Hőmérséklet, pulzusszám, O2, légzés, testtömeg, vérnyomás és éhgyomri vérminta gyűjtésre kerül (15 perccel a perifériás IV behelyezése után). A 0. napon (3. vizsgálati látogatás) elvégzett hiperinzulinémiás-euglikémiás kapocs a 24. napon megismétlődik. A 24. naptól kezdődően a vigabatrin- és placebo-kezelésben részt vevők a gyártó ajánlása szerint megkezdik a csökkentést, áttérve a 2-szeres napi adagra a 24-30. napon, és a 2-szeres napi adagra 1 tablettára a 31. napon. 37 a kezelés leállítása előtt. A résztvevőket arra kérik, hogy minden hét végén jöjjenek be, hogy újratöltsék gyógyszereiket, és rövid látogatást tegyenek a CaTS ápoló személyzetével. A vizsgálat során a résztvevők és a laboratóriumi személyzet vakok lesznek a kezelésekre. Ez a látogatás körülbelül 5 órát vesz igénybe.

3. rövid látogatás: (31. nap, a kezelés megkezdéséhez képest) A gyógyszert minden héten újratöltik, és az adagot csökkentik. A résztvevők a nővérekkel (Alma D-Leon, RN és Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) beszélnek az általános egészségi állapotról és a gyógyszeres kezelés betartásáról.

6. vizsgálati látogatás: (45. nap, a kezelés megkezdéséhez képest) A 45. napon, 1 héttel az utolsó vigabatrin vagy placebo adag beadása után, a vigabatrin- és placebo-kezelésben részesülő betegeket kilépési értékelés céljából látják el. A résztvevők egy éjszakai koplalás után ismét megérkeznek a CaTS Központba anélkül, hogy bevették volna a vérnyomáscsökkentőt (ha van ilyen) aznap reggel. A klinikai laboratórium személyzete méri a hőmérsékletet, a pulzusszámot, az O2-t, a légzést, a testtömeget és a vérnyomást, és éhgyomri vért vesz a plazma inzulin, glükóz, glukagon, c-peptid és HbA1c mérésére. Minden résztvevőnél perifériás térlátástesztet kell végezni. A vércukorszint mérések főkönyvét összegyűjtik a vizsgálati elemzéshez. A résztvevőknek a tanulmány befejezését követő 6 hónapon belül látásvizsgálatot kell végezniük. Ez a látogatás körülbelül 2 órát vesz igénybe.

A javasolt vizsgálat idővonala, beleértve az orális glükóz tolerancia teszteket (OGTT) és a hiperinzulinemiás euglikémiás szorítókat (HEC). A hetek és napok a kezelés megkezdésének függvényében vannak számozva.

Vérminták gyűjtése

Kiindulási minták:

A vérmintákat (< 10 ml) a -24., -3., 0., 21., 24. és 45. napon veszik.

Az orális glükóz tolerancia teszt során:

A vérmintákat (< 10 ml) 0, 10, 20, 30, 60, 90 és 120 perc múlva veszik. Összes vér < 100 ml.

Hyperinsulinemiás euglikémiás szorítók alatt:

A vérmintákat (<10 ml) -120, -30, -20, -10, 0 és +90, +100, +110 és +120 időpontban veszik.

Kockázatok

A tájékoztatáson alapuló beleegyezés folyamata során a vizsgálati személyzet foglalkozik a vizsgálati protokollhoz kapcsolódó esetleges kényelmetlenséggel és kockázatokkal. Ezeket a tájékoztatáson alapuló hozzájárulás űrlap tartalmazza.