Hemmer GABA-transaminase for å lindre fedmeindusert hyperinsulinemi og insulinresistens

Eksperimentell design: Hyperglykemiske, hyperinsulinemiske og lett hypertensive (tar medisiner for hypertensjon eller med systolisk blodtrykk på ≥135 mmHG) voksne pasienter (18-60 år) med BMI ≥ 25 på insulin eller metformin kun og vil bli rekruttert ved å bruke eksisterende relasjoner mellom samfunnet partnere og University of Arizona Division of Endocrinology. Pasientene vil bli stratifisert i 2 behandlinger (Vigabatrin eller Placebo) basert på alder, kjønn og HbA1c (dag -24).

For hver behandling vil Vigabatrin- og placebodeltakere bli stratifisert som sådan: Hver gruppe vil ha lik fordeling av mannlige og kvinnelige deltakere, og hver gruppe vil ha lignende HbA1c. Dette er en dobbeltblind studie og bare forskningsfarmasøyten og Dr. Renquist vil vite hvilke deltakere som får behandling med Vigabatrin eller Placebo. Dr. Renquist vil være den som plasserer forsøkspersoner i hver behandlingsgruppe ved å bruke retningslinjen nevnt ovenfor.

Studiebesøk 1: (dag -24; i forhold til behandlingsstart) Dr. Herbst vil være tilstede for å seponere metformin og sette i gang en overvåkingsplan. Deltakere på langtidsvirkende insulin vil slutte å ta insulin 3 dager før besøk 2,3,4 og 5 og de på korttidsvirkende insulin med slutt på insulin 12 timer før besøk 2,3,4 og 5. På dag (-24) , vil pasienter gå inn på CaTS (Clinical and Translational Science) Center etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) den morgenen for en baseline vurdering av kroppsvekt, høyde og blodtrykk sammen med temperatur, hjertefrekvens, O2 og respirasjon. En fastende blodprøve vil bli samlet inn i EDTA-rør for å tillate måling av plasmainsulin, c-peptid, glukose, glukagon og GABA. Etter sentrifugering (15 min, 3000xg) vil plasma bli delt opp i 10 individuelle prøver som umiddelbart vil fryses ved -80C for analyser i Renquist-laboratoriet. En perifer synsfelttest vil bli utført på alle deltakerne og uringraviditetstest vil bli utført på kvinnelige deltakere. En sykehistorie vil bli tatt fra forsøkspersonene (selvavsløring) og fysisk undersøkelse vil bli gjort. På dette tidspunktet vil deltakerne bli gitt en hovedbok der de kan notere daglig blodsukker tatt etter en faste over natten for de som bruker metformin. Deltakere som tar insulin vil notere daglig blodsukker tatt etter en faste over natten og rett før lunsj og middag for hele studien (3 ganger daglig). Hvis fastende blodsukker øker med mer enn 30 mg/dL etter seponering av metforminbehandling (oppstår hos mindre enn 5 % av pasientene), vil pasienter bli bedt om å gjenoppta metforminbehandlingen og oppsøke primærlegen. De vil også bli trukket fra studien på dette tidspunktet. Hvis det er ute etter arbeidstid og de har bekymringer knyttet til glukosenivåer, og ikke klarer å nå klinisk personale, vil de bli informert om å gå til nærmeste legevakt, hvis de anser det som en nødsituasjon. Deltakerne vil også bli bedt om å ikke donere blod, endre sine fysiske aktivitetsvaner eller starte et vekttapsprogram mens de er en del av studien. Dette besøket vil ta ca. 2 timer.

Studiebesøk 2: (Dag -3 i forhold til behandlingsstart) Tre uker etter det første besøket (dag -3 ), vil studiedeltakerne ankomme CaTS-senteret etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) som morgen. De vil ha blitt påminnet om å slutte å ta insulin 3 dager eller 12 timer før, avhengig av om de bruker henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respirasjon sammen med kroppsvekt, blodtrykk og en fastende blodprøve vil bli samlet (15 min etter innsetting av perifer IV). Det vil også bli tatt uringraviditetstest på kvinnelige deltakere. Hovedboken vil bli undersøkt for å sikre at deltakerne registrerer informasjon riktig og fullstendig. Vi vil deretter utføre 2 timer, 7 prøver glukosetoleransetest (OGTT). Pasientene vil få en løsning som inneholder 75 g glukose som skal konsumeres innen 3 minutter. Blodprøver vil bli tatt etter 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter for måling av plasmaglukose, insulin og c-peptid. Når glukosen er tilbake til 300 mg/dl eller lavere, vil deltakerne få dra for dagen. Dette besøket vil ta ca. 3 timer.

Studiebesøk 3: (dag 0, i forhold til behandlingsstart) 3 dager etter OGTT (dag 0), vil deltakerne igjen ankomme CaTS-senteret etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) den morgenen. De vil ha blitt påminnet om å slutte å ta insulin 3 dager eller 12 timer før, avhengig av om de bruker henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Det vil også bli tatt uringraviditetstest for kvinnelige deltakere. Klinisk laboratoriepersonell vil ta tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respirasjon sammen med kroppsvekt, blodtrykk og samle fastende blod for måling av plasmainsulin, glukose, glukagon, c-peptid og HbA1c (15 minutter etter perifer IV-innsetting.) Deltakernes arm med IV vil bli plassert i en oppvarmet boks hele studien for å fremme blodstrømmen. Etter baseline-tiltak vil CaTS-personalet utføre hyperinsulinemiske euglykemiske klemmer. Infusjon av glukosesporing vil starte og gis kontinuerlig. 2 timer etter infusjonen av sporstoffet vil insulin bli intravenøst ​​infundert med 80 mU/m2/min (dose per kroppsoverflate per minutt). Denne infusjonshastigheten vil resultere i en hyperinsulinemisk tilstand, som samtidig øker glukosedisponeringen i skjelettmuskulatur og fettvev og reduserer hepatisk glukoseproduksjon. Blodglukose overvåkes hvert 5. minutt, og 20 % D-glukose med en 6,6-2H2 glukosesporing vil bli infundert med variabel hastighet for å opprettholde euglykemi. Etter minst 1 time med konstant insulininfusjon vil steady state-betingelser for plasmainsulin, blodsukker og glukoseinfusjonshastigheten oppnås. Steady state vil bli definert som en glukoseinfusjonshastighet som varierer mindre enn 5 % i minst 30 minutter. Insulin- og glukoseinfusjon vil bli utført i 2 timer når insulininfusjonen starter. Minst 4 prøver vil bli tatt med 10 minutters intervaller under steady state-forholdene for analyse av 2H-merket glukose. Fortynning av 6,6-2H2-glukosen i forhold til total glukose i blodet vil indikere hastigheten på hepatisk glukoseproduksjon. Den hepatiske glukoseproduksjonshastigheten + glukoseinfusjonshastigheten er lik glukoseclearance for hele kroppen. Deltakerne vil få lunsj etter at studiet er ferdig. Deretter vil pasientene få enten placebo eller vigabatrin som skal tas i løpet av de neste ukene. Deltakerne vil bli bedt om å komme inn på slutten av hver uke for å fylle på medisiner og gjennomføre et kort besøk med pleiepersonell ved CaTS. Pasientene vil bli bedt om å ta 1 pille 2X/dag de første 7 dagene (dager 0-6; 1000 mg/dag), 2 piller 2X/dag i dag 7-13 (2000 mg/dag), og tre piller 2X/dag i dager. 14-23 (3000mg/dag). Dette besøket vil ta ca. 5 timer.

Kort besøk 1, 2: (dag 7 og 14, i forhold til behandlingsstart) Medisiner vil bli etterfylt og doseringen økes hver uke. Deltakerne vil snakke med sykepleierne (Alma D-Leon, RN og Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) om generell helse og overholdelse av medisinregimet.

Studiebesøk 4: (dag 21, i forhold til behandlingsstart) Deltakerne vil igjen ankomme CaTS-senteret etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) den morgenen. Tid, temperatur, hjertefrekvens, O2, respirasjon sammen med kroppsvekt, blodtrykk og en fastende blodprøve vil bli samlet inn. De vil ha sluttet å ta insulin 3 dager eller 12 timer før, avhengig av om de bruker henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Det vil også bli gjort en uringraviditetstest for kvinnelige deltakere. Hovedboken vil bli undersøkt for å sikre at deltakerne registrerer informasjon riktig og fullstendig. OGTT og alt utført på dag -3 (studiebesøk 2) vil bli gjentatt på dag 21. Dette besøket vil ta ca. 3 timer.

Studiebesøk 5: (Dag 24, i forhold til behandlingsstart). Deltakerne vil igjen ankomme CaTS-senteret etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) den morgenen. De vil ha blitt påminnet om å slutte å ta insulin 3 dager eller 12 timer før, avhengig av om de bruker henholdsvis langtidsvirkende insulin eller korttidsvirkende insulin. Deres hovedbok vil bli gjennomgått. En perifert synsfelttest vil bli utført på alle deltakerne. Temperatur, hjertefrekvens, O2, respirasjon sammen med kroppsvekt, blodtrykk og en fastende blodprøve vil bli tatt (15 min etter innsetting av perifer IV). Den hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmen utført på dag 0 (studiebesøk 3) vil bli gjentatt på dag 24. Fra og med dag 24 vil deltakere på vigabatrin- og placebobehandlingen starte nedtrappingen som anbefalt av produsenten, og gå over til dosen 2 piller 2X/dag for dager 24-30 og 1 pille 2X/dag-dose i dag 31- 37 før behandlingen avsluttes. Deltakerne vil bli bedt om å komme inn på slutten av hver uke for å fylle på medisinene sine og et kort besøk med pleiepersonell ved CaTS. Gjennom hele studien vil deltakere og laboratoriepersonell bli blindet for behandlinger. Dette besøket vil ta ca. 5 timer.

Kort besøk 3: (Dag 31, i forhold til behandlingsstart) Medisiner vil bli etterfylt og doseringen reduseres hver uke. Deltakerne vil snakke med sykepleierne (Alma D-Leon, RN og Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) om generell helse og overholdelse av medisinregimet.

Studiebesøk 6: (Dag 45, i forhold til behandlingsstart) På dag 45, 1 uke etter siste dose med vigabatrin eller placebo, vil pasienter på vigabatrin- og placebo-behandling bli sett for en utgangsevaluering. Deltakerne vil igjen ankomme CaTS-senteret etter en faste over natten uten å ha tatt blodtrykksmedisinen (hvis på noen) den morgenen. Klinisk laboratoriepersonell vil ta temperatur, hjertefrekvens, O2, respirasjon, kroppsvekt og blodtrykk og samle fastende blod for måling av plasmainsulin, glukose, glukagon, c-peptid og HbA1c. En perifer feltsynstest vil bli utført på alle deltakerne. Hovedboken over målinger av blodsukker vil bli samlet inn for studieanalyse. Deltakerne vil etter planen følge opp for synseksamen innen 6 måneder etter fullført studie. Dette besøket vil ta ca. 2 timer.

Tidslinje for foreslått studie, inkludert orale glukosetoleransetester (OGTT) og hyperinsulinemiske euglykemiske klemmer (HEC). Uker og dager er nummerert i forhold til behandlingsstart.

Blodprøver tatt

Grunnlinjeeksempler:

Blodprøver (< 10 ml) vil bli tatt på dag -24, -3, 0, 21, 24 og 45.

Under oral glukosetoleransetest:

Blodprøver (< 10 ml) vil bli tatt etter 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter. Totalt blod < 100 ml.

Under hyperinsulinemiske euglykemiske klemmer:

Blodprøver (<10 mL) vil bli tatt til tidene -120, -30, -20, -10, 0 og +90, +100, +110 og +120.

Risikoer

Under den informerte samtykkeprosessen vil studiepersonell ta opp potensielt ubehag og risiko forbundet med studieprotokollen. Disse vil bli inkludert i skjemaet for informert samtykke.