Inhibición de la transaminasa GABA para aliviar la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina inducidas por la obesidad

Diseño experimental: Pacientes adultos (18-60 años) con hiperglucemia, hiperinsulinemia y levemente hipertensos (que toman medicamentos para la hipertensión o con presión arterial sistólica de ≥135 mmHG) con un IMC ≥ 25 que solo reciben insulina o metformina y se reclutarán utilizando las relaciones existentes entre la comunidad socios y la División de Endocrinología de la Universidad de Arizona. Los pacientes se estratificarán en 2 tratamientos (vigabatrina o placebo) según la edad, el sexo y la HbA1c (día -24).

Para cada tratamiento, los participantes con vigabatrina y placebo se estratificarán de la siguiente manera: cada grupo tendrá una distribución equitativa de participantes masculinos y femeninos y cada grupo tendrá una HbA1c similar. Este es un estudio doble ciego y solo el farmacéutico investigador y el Dr. Renquist sabrán qué participantes reciben tratamientos con vigabatrina o placebo. El Dr. Renquist será quien coloque a los sujetos en cada grupo de tratamiento siguiendo las pautas mencionadas anteriormente.

Visita de estudio 1: (día -24; relativo al inicio del tratamiento) El Dr. Herbst estará presente para suspender la metformina e iniciar un plan de seguimiento. Los participantes con insulina de acción prolongada dejarán de tomar insulina 3 días antes de las visitas 2, 3, 4 y 5 y los que reciban insulina de acción corta dejarán de tomar insulina 12 horas antes de las visitas 2, 3, 4 y 5. El día (-24) , los pacientes ingresarán al Centro CaTS (Ciencia Clínica y Traslacional) después de una noche de ayuno sin haber tomado el medicamento para la presión arterial (si lo tomaron) esa mañana para una evaluación de referencia del peso corporal, la altura y la presión arterial junto con la temperatura, la frecuencia cardíaca, O2 y respiración. Se recolectará una muestra de sangre en ayunas en tubos con EDTA para permitir la medición de la insulina plasmática, el péptido C, la glucosa, el glucagón y el GABA. Después de la centrifugación (15 min, 3000xg), el plasma se dividirá en alícuotas en 10 muestras individuales que se congelarán inmediatamente a -80 °C para su análisis en el laboratorio Renquist. Se realizará una prueba de campo de visión periférica a todas las participantes y una prueba de embarazo en orina a las participantes femeninas. Se tomará un historial médico de los sujetos (auto-revelación) y se realizará un examen físico. En este momento, los participantes recibirán un libro de contabilidad en el que anotarán la glucosa en sangre diaria tomada después de un ayuno nocturno para aquellos que toman metformina. Los participantes que toman insulina anotarán la glucosa en sangre diaria tomada después de un ayuno nocturno e inmediatamente antes del almuerzo y la cena durante todo el estudio (3 veces al día). Si la glucosa en sangre en ayunas aumenta más de 30 mg/dl después de interrumpir el tratamiento con metformina (ocurre en menos del 5 % de los pacientes), se recomendará a los pacientes que reanuden el tratamiento con metformina y visiten a su médico de atención primaria. También serán retirados del estudio en este momento. Si es fuera de horario y tienen inquietudes relacionadas con los niveles de glucosa y no pueden comunicarse con el personal clínico, se les informará para que acudan al Departamento de Emergencias más cercano, si consideran que se trata de una emergencia. También se les pedirá a los participantes que no donen sangre, cambien sus hábitos de actividad física o comiencen un programa de pérdida de peso mientras formen parte del estudio. Esta visita durará aproximadamente 2 horas.

Visita de estudio 2: (Día -3 relativo al inicio del tratamiento) Tres semanas después de la visita inicial (día -3), los participantes del estudio llegarán al Centro CaTS después de una noche de ayuno sin haber tomado el medicamento para la presión arterial (si corresponde) que mañana . Se les habrá recordado que dejen de tomar insulina 3 días o 12 horas antes, dependiendo de si están recibiendo insulina de acción prolongada o insulina de acción corta, respectivamente. Se recolectarán la hora, la temperatura, la frecuencia cardíaca, el O2, la respiración junto con el peso corporal, la presión arterial y una muestra de sangre en ayunas (15 minutos después de la inserción de la vía intravenosa periférica). También se realizará una prueba de embarazo en orina en las participantes femeninas. Se examinará el libro de contabilidad para garantizar que los participantes registren la información de manera adecuada y completa. Posteriormente realizaremos la prueba de tolerancia a la glucosa (OGTT) de 2h, 7 muestras. Los pacientes recibirán una solución que contiene 75 g de glucosa para consumir en 3 minutos. Las muestras de sangre se recolectarán a los 0, 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos para medir la glucosa plasmática, la insulina y el péptido c. Una vez que la glucosa vuelva a 300 mg/dl o menos, los participantes podrán irse por el día. Esta visita tomará aproximadamente 3 hrs.

Visita de estudio 3: (día 0, relativo al inicio del tratamiento) 3 días después de la OGTT (día 0), los participantes volverán a llegar al Centro CaTS después de una noche de ayuno sin haber tomado la medicación para la presión arterial (si la hubiere) esa mañana. Se les habrá recordado que dejen de tomar insulina 3 días o 12 horas antes, dependiendo de si están recibiendo insulina de acción prolongada o insulina de acción corta, respectivamente. También se realizará una prueba de embarazo en orina para las participantes femeninas. El personal del laboratorio clínico tomará el tiempo, la temperatura, la frecuencia cardíaca, el O2, la respiración junto con el peso corporal, la presión arterial y recolectará sangre en ayunas para medir la insulina plasmática, la glucosa, el glucagón, el péptido C y la HbA1c (15 minutos después de la inserción del periférico IV). El brazo de los participantes con IV se colocará dentro de una caja calentada durante todo el estudio para promover el flujo sanguíneo. Después de las medidas iniciales, el personal de CaTS realizará pinzamientos euglucémicos hiperinsulinémicos. La infusión de marcador de glucosa comenzará y se administrará de forma continua. 2 horas después de la infusión del trazador, se administrará insulina por vía intravenosa a 80 mU/m2/min (dosis por área de superficie corporal por minuto). Esta velocidad de infusión dará como resultado un estado hiperinsulinémico, aumentando simultáneamente la eliminación de glucosa en el músculo esquelético y el tejido adiposo y deprimiendo la producción hepática de glucosa. La glucosa en sangre se controla cada 5 minutos y se infundirá D-Glucosa al 20 % con un marcador de glucosa 6,6-2H2 a una velocidad variable para mantener la euglucemia. Después de al menos 1 hora de infusión constante de insulina, se alcanzarán las condiciones de estado estacionario para la insulina plasmática, la glucosa en sangre y la tasa de infusión de glucosa. El estado estacionario se definirá como una tasa de infusión de glucosa que varía menos del 5 % durante al menos 30 minutos. La infusión de insulina y glucosa se realizará durante 2 horas una vez que comience la infusión de insulina. Se tomarán al menos 4 muestras a intervalos de 10 minutos durante las condiciones de estado estacionario para el análisis de glucosa marcada con 2H. La dilución de la glucosa 6,6-2H2 en relación con la glucosa total en la sangre indicará la tasa de producción de glucosa hepática. La tasa de producción de glucosa hepática + la tasa de infusión de glucosa se suman para igualar el aclaramiento de glucosa en todo el cuerpo. Los participantes recibirán el almuerzo después de que termine el estudio. Posteriormente, los pacientes recibirán placebo o vigabatrina durante las siguientes semanas. Se les pedirá a los participantes que vengan al final de cada semana para reabastecer sus medicamentos y realizar una breve visita con el personal de enfermería de CaTS. Se indicará a los pacientes que tomen 1 pastilla 2 veces al día durante los primeros 7 días (días 0 a 6; 1000 mg/día), 2 pastillas 2 veces al día durante los días 7 a 13 (2000 mg/día) y tres pastillas 2 veces al día durante los días 14-23 (3000mg/día). Esta visita tomará aproximadamente 5 horas.

Visita breve 1, 2: (días 7 y 14, relativos al inicio del tratamiento) Se repondrá la medicación y se aumentará la dosis cada semana. Los participantes hablarán con las enfermeras (Alma D-Leon, RN y Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sobre la salud general y el cumplimiento del régimen de medicamentos.

Visita de estudio 4: (día 21, relativo al inicio del tratamiento) Los participantes volverán a llegar al Centro CaTS después de un ayuno nocturno sin haber tomado la medicación para la presión arterial (si la hubiere) esa mañana. Se recolectarán la hora, la temperatura, la frecuencia cardíaca, el O2, la respiración junto con el peso corporal, la presión arterial y una muestra de sangre en ayunas. Habrán dejado de tomar insulina 3 días o 12 horas antes, dependiendo de si están recibiendo insulina de acción prolongada o insulina de acción corta, respectivamente. También se realizará una prueba de embarazo en orina para las participantes femeninas. Se examinará el libro de contabilidad para garantizar que los participantes registren la información de manera adecuada y completa. La OGTT y todas las realizadas el día -3 (Visita de estudio 2) se repetirán el día 21. Esta visita durará aproximadamente 3 horas.

Visita de estudio 5: (Día 24, relativo al inicio del tratamiento). Los participantes volverán a llegar al Centro CaTS después de un ayuno nocturno sin haber tomado la medicación para la presión arterial (si la hubiere) esa mañana. Se les habrá recordado que dejen de tomar insulina 3 días o 12 horas antes, dependiendo de si están recibiendo insulina de acción prolongada o insulina de acción corta, respectivamente. Se revisará su libro mayor. Se realizará una prueba de campo de visión periférica a todos los participantes. Se recolectarán la temperatura, la frecuencia cardíaca, el O2, la respiración junto con el peso corporal, la presión arterial y una muestra de sangre en ayunas (15 minutos después de la inserción de la vía intravenosa periférica). El pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico realizado el día 0 (Visita de estudio 3) se repetirá el día 24. A partir del día 24, los participantes en el tratamiento con vigabatrina y placebo iniciarán la reducción gradual según lo recomendado por el fabricante, pasando a la dosis de 2 píldoras 2 veces al día durante los días 24 a 30 y a la dosis de 1 píldora 2 veces al día durante los días 31 a 30. 37 antes de suspender el tratamiento. Se les pedirá a los participantes que vengan al final de cada semana para reabastecer sus medicamentos y una breve visita con el personal de enfermería de CaTS. A lo largo del estudio, los participantes y el personal de laboratorio estarán cegados a los tratamientos. Esta visita durará aproximadamente 5 horas.

Visita breve 3: (Día 31, relativo al inicio del tratamiento) Se volverá a surtir el medicamento y se disminuirá la dosis cada semana. Los participantes hablarán con las enfermeras (Alma D-Leon, RN y Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) sobre la salud general y el cumplimiento del régimen de medicamentos.

Visita de estudio 6: (Día 45, en relación con el inicio del tratamiento) El día 45, 1 semana después de la última dosis de vigabatrina o placebo, los pacientes en tratamiento con vigabatrina y placebo serán vistos para una evaluación de salida. Los participantes volverán a llegar al Centro CaTS después de un ayuno nocturno sin haber tomado la medicación para la presión arterial (si la hubiere) esa mañana. El personal del laboratorio clínico tomará la temperatura, la frecuencia cardíaca, el O2, la respiración, el peso corporal y la presión arterial, y recolectará sangre en ayunas para medir la insulina, la glucosa, el glucagón, el péptido C y la HbA1c en plasma. Se realizará una prueba de visión de campo periférico a todos los participantes. El libro mayor de medidas de glucosa en sangre se recopilará para el análisis del estudio. A los participantes se les programará un seguimiento para el examen de la vista dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Esta visita durará aproximadamente 2 horas.

Cronología del estudio propuesto, incluidas las pruebas de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) y las pinzas euglucémicas hiperinsulinémicas (HEC). Las semanas y los días se numeran en relación con el inicio del tratamiento.

Muestras de sangre recolectadas

Muestras de referencia:

Las muestras de sangre (< 10 mL) se recolectarán los días -24, -3, 0, 21, 24 y 45.

Durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa:

Las muestras de sangre (< 10 ml) se recolectarán a los 0, 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos. Sangre total < 100 ml.

Durante las pinzas euglucémicas hiperinsulinémicas:

Las muestras de sangre (<10 ml) se recogerán en los tiempos -120, -30, -20, -10, 0 y +90, +100, +110 y +120.

Riesgos

Durante el proceso de consentimiento informado, el personal del estudio abordará las posibles molestias y los riesgos asociados con el protocolo del estudio. Estos se incluirán en el formulario de Consentimiento Informado.