Hemmung der GABA-Transaminase zur Linderung von durch Fettleibigkeit verursachter Hyperinsulinämie und Insulinresistenz

Experimentelles Design: Hyperglykämische, hyperinsulinämische und leicht hypertensive (Einnahme von Medikamenten gegen Bluthochdruck oder mit systolischem Blutdruck von ≥ 135 mmHG) erwachsene Patienten (18-60 Jahre) mit einem BMI ≥ 25, die nur Insulin oder Metformin erhalten, und werden unter Verwendung bestehender Beziehungen zwischen der Gemeinschaft rekrutiert Partnern und der Abteilung für Endokrinologie der Universität von Arizona. Die Patienten werden basierend auf Alter, Geschlecht und HbA1c (Tag -24) in 2 Behandlungen (Vigabatrin oder Placebo) stratifiziert.

Für jede Behandlung werden Vigabatrin- und Placebo-Teilnehmer wie folgt stratifiziert: Jede Gruppe wird eine gleiche Verteilung von männlichen und weiblichen Teilnehmern haben und jede Gruppe wird einen ähnlichen HbA1c haben. Dies ist eine Doppelblindstudie und nur der Forschungsapotheker und Dr. Renquist werden wissen, welche Teilnehmer Vigabatrin- oder Placebo-Behandlungen erhalten. Dr. Renquist wird derjenige sein, der die Probanden anhand der oben genannten Richtlinie in jede Behandlungsgruppe einteilt.

Studienbesuch 1: (Tag -24; relativ zum Behandlungsbeginn) Dr. Herbst wird anwesend sein, um Metformin abzusetzen und einen Überwachungsplan einzuleiten. Teilnehmer mit lang wirkendem Insulin beenden die Einnahme von Insulin 3 Tage vor den Besuchen 2, 3, 4 und 5 und Teilnehmer mit kurz wirkendem Insulin beenden die Einnahme von Insulin 12 Stunden vor den Besuchen 2, 3, 4 und 5. Am Tag (-24) , kommen die Patienten nach einer nächtlichen Fastenzeit ohne Einnahme von Blutdruckmedikamenten (falls vorhanden) an diesem Morgen in das CaTS-Zentrum (Clinical and Translational Science), um eine Basisbewertung von Körpergewicht, Größe und Blutdruck zusammen mit Temperatur, Herzfrequenz, O2 und Atmung. Eine nüchterne Blutprobe wird in EDTA-Röhrchen gesammelt, um die Messung von Plasmainsulin, C-Peptid, Glucose, Glucagon und GABA zu ermöglichen. Nach der Zentrifugation (15 min, 3000 xg) wird das Plasma in 10 Einzelproben aliquotiert, die sofort bei -80 °C für Analysen im Renquist-Labor eingefroren werden. Bei allen Teilnehmern wird ein peripherer Gesichtsfeldtest und bei weiblichen Teilnehmern ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Bei den Probanden wird eine Anamnese erhoben (Selbstauskunft) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt erhalten die Teilnehmer ein Hauptbuch, in dem sie den täglichen Blutzucker notieren, der nach einer nächtlichen Fastenzeit für diejenigen auf Metformin genommen wird. Teilnehmer, die Insulin einnehmen, notieren den täglichen Blutzucker, der nach einer nächtlichen Fastenzeit und unmittelbar vor dem Mittag- und Abendessen für die gesamte Studie (3-mal täglich) gemessen wurde. Wenn der Nüchtern-Blutzucker nach Absetzen der Metformin-Behandlung um mehr als 30 mg/dl ansteigt (tritt bei weniger als 5 % der Patienten auf), wird den Patienten geraten, die Metformin-Behandlung wieder aufzunehmen und ihren Hausarzt aufzusuchen. Sie werden zu diesem Zeitpunkt auch von der Studie zurückgezogen. Wenn es nach Geschäftsschluss ist und sie Bedenken hinsichtlich des Glukosespiegels haben und das klinische Personal nicht erreichen können, werden sie informiert, dass sie sich an die nächstgelegene Notaufnahme wenden sollen, wenn sie dies als Notfall betrachten. Die Teilnehmer werden außerdem gebeten, während der Studie kein Blut zu spenden, ihre körperlichen Aktivitätsgewohnheiten zu ändern oder ein Programm zur Gewichtsabnahme zu starten. Dieser Besuch dauert ungefähr 2 Stunden.

Studienbesuch 2: (Tag -3 relativ zum Behandlungsbeginn) Drei Wochen nach dem ersten Besuch (Tag -3) kommen die Studienteilnehmer nach einer nächtlichen Fastenzeit im CaTS-Zentrum an, ohne dass sie das Blutdruckmedikament (falls vorhanden) eingenommen haben Morgen . Sie werden 3 Tage oder 12 Stunden zuvor daran erinnert, die Insulingabe zu beenden, je nachdem, ob sie Langzeitinsulin oder kurzwirksames Insulin erhalten. Zeit, Temperatur, Herzfrequenz, O2, Atmung zusammen mit Körpergewicht, Blutdruck und eine nüchterne Blutprobe werden gesammelt (15 Minuten nach dem Einsetzen der peripheren IV). Bei weiblichen Teilnehmern wird auch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Das Hauptbuch wird überprüft, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer Informationen angemessen und vollständig erfassen. Anschließend führen wir den 2h, 7 Proben Glukosetoleranztest (OGTT) durch. Die Patienten erhalten eine Lösung mit 75 g Glukose, die sie innerhalb von 3 Minuten konsumieren müssen. Blutproben werden nach 0, 10, 20, 30, 60, 90 und 120 Minuten zur Messung von Plasmaglukose, Insulin und C-Peptid entnommen. Sobald die Glukose wieder bei 300 mg/dl oder darunter liegt, dürfen die Teilnehmer den Tag verlassen. Dieser Besuch dauert ungefähr 3 Stunden.

Studienbesuch 3: (Tag 0, relativ zum Behandlungsbeginn) 3 Tage nach dem oGTT (Tag 0) kommen die Teilnehmer erneut im CaTS-Zentrum an, nachdem sie über Nacht gefastet haben, ohne an diesem Morgen das Blutdruckmedikament (falls vorhanden) eingenommen zu haben. Sie werden 3 Tage oder 12 Stunden zuvor daran erinnert, die Insulingabe zu beenden, je nachdem, ob sie Langzeitinsulin oder kurzwirksames Insulin erhalten. Bei weiblichen Teilnehmern wird auch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Das klinische Laborpersonal misst Zeit, Temperatur, Herzfrequenz, O2, Atmung zusammen mit Körpergewicht, Blutdruck und nimmt Nüchternblut zur Messung von Plasmainsulin, Glukose, Glukagon, C-Peptid und HbA1c (15 Minuten nach peripherer IV-Einführung). Der Arm der Teilnehmer mit IV wird während der gesamten Studie in einer beheizten Box platziert, um den Blutfluss zu fördern. Nach den Grundlinienmessungen führt das CaTS-Personal hyperinsulinämische euglykämische Klammern durch. Die Glukose-Tracer-Infusion beginnt und wird kontinuierlich verabreicht. 2 Stunden nach der Tracerinfusion wird Insulin mit 80 mU/m2/min (Dosis pro Körperoberfläche pro Minute) intravenös infundiert. Diese Infusionsrate führt zu einem hyperinsulinämischen Zustand, der gleichzeitig die Glukoseabgabe in den Skelettmuskel und das Fettgewebe erhöht und die hepatische Glukoseproduktion unterdrückt. Der Blutzucker wird alle 5 Minuten überwacht und 20 % D-Glukose mit einem 6,6-2H2-Glukose-Tracer wird mit einer variablen Rate infundiert, um die Euglykämie aufrechtzuerhalten. Nach mindestens 1 Stunde konstanter Insulininfusion werden Steady-State-Bedingungen für Plasmainsulin, Blutzucker und die Glukoseinfusionsrate erreicht. Steady State wird als eine Glukoseinfusionsrate definiert, die für mindestens 30 Minuten um weniger als 5 % variiert. Die Infusion von Insulin und Glukose wird 2 Stunden lang durchgeführt, sobald die Insulininfusion beginnt. Mindestens 4 Proben werden in 10-Minuten-Intervallen während der Steady-State-Bedingungen zur Analyse von 2H-markierter Glucose entnommen. Die Verdünnung der 6,6-2H2-Glukose relativ zur Gesamtglukose im Blut zeigt die Rate der hepatischen Glukoseproduktion an. Die hepatische Glucoseproduktionsrate + Glucoseinfusionsrate summieren sich gleich der Ganzkörper-Glucoseclearance. Die Teilnehmer erhalten nach Abschluss des Studiums ein Mittagessen. Anschließend erhalten die Patienten entweder Placebo oder Vigabatrin, die in den folgenden Wochen eingenommen werden. Die Teilnehmer werden gebeten, am Ende jeder Woche vorbeizukommen, um ihre Medikamente aufzufüllen und einen kurzen Besuch beim Pflegepersonal von CaTS zu machen. Die Patienten werden angewiesen, in den ersten 7 Tagen (Tage 0-6; 1000 mg/Tag) 1 Tablette 2x täglich, an den Tagen 7-13 2x 2 Tabletten (2000mg/Tag) und tagelang 3x 2x täglich drei Tabletten einzunehmen 14-23 (3000 mg/Tag). Dieser Besuch dauert ungefähr 5 Stunden.

Kurzvisite 1, 2: (Tag 7 und 14, bezogen auf Behandlungsbeginn) Medikamente werden nachgefüllt und die Dosierung wöchentlich erhöht. Die Teilnehmer werden mit den Krankenschwestern (Alma D-Leon, RN und Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) über den allgemeinen Gesundheitszustand und die Einhaltung des Medikationsregimes sprechen.

Studienbesuch 4: (Tag 21, relativ zum Beginn der Behandlung) Die Teilnehmer kommen nach einer nächtlichen Fastenzeit wieder im CaTS-Zentrum an, ohne dass sie an diesem Morgen die Blutdruckmedikamente (falls vorhanden) eingenommen haben. Zeit, Temperatur, Herzfrequenz, O2, Atmung sowie Körpergewicht, Blutdruck und eine Nüchternblutprobe werden gesammelt. Sie haben 3 Tage oder 12 Stunden zuvor aufgehört, Insulin zu nehmen, je nachdem, ob sie Langzeitinsulin oder kurzwirksames Insulin erhalten. Bei weiblichen Teilnehmern wird auch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Das Hauptbuch wird überprüft, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer Informationen angemessen und vollständig erfassen. Der OGTT und alle durchgeführten an Tag -3 (Studienbesuch 2) werden an Tag 21 wiederholt. Dieser Besuch dauert ungefähr 3 Stunden.

Studienbesuch 5: (Tag 24, relativ zum Behandlungsbeginn). Die Teilnehmer kommen wieder im CaTS-Zentrum an, nachdem sie über Nacht gefastet haben, ohne an diesem Morgen die Blutdruckmedikamente (falls vorhanden) eingenommen zu haben. Sie werden 3 Tage oder 12 Stunden zuvor daran erinnert, die Insulingabe zu beenden, je nachdem, ob sie Langzeitinsulin oder kurzwirksames Insulin erhalten. Ihr Hauptbuch wird überprüft. Bei allen Teilnehmern wird ein peripherer Gesichtsfeldtest durchgeführt. Temperatur, Herzfrequenz, O2, Atmung zusammen mit Körpergewicht, Blutdruck und eine nüchterne Blutprobe werden gesammelt (15 min nach peripherer IV-Einführung). Die am Tag 0 (Studienbesuch 3) durchgeführte hyperinsulinämische-euglykämische Klemme wird am Tag 24 wiederholt. Beginnend am 24. Tag beginnen die Teilnehmer der Vigabatrin- und Placebo-Behandlung mit der vom Hersteller empfohlenen schrittweisen Reduzierung auf die Dosis von 2 Tabletten 2X/Tag für die Tage 24-30 und 1 Tablette 2X/Tag für die Tage 31- 37 vor dem Absetzen der Behandlung. Die Teilnehmer werden gebeten, am Ende jeder Woche vorbeizukommen, um ihre Medikamente aufzufüllen und einen kurzen Besuch beim Pflegepersonal von CaTS zu machen. Während der gesamten Studie sind die Teilnehmer und das Laborpersonal gegenüber den Behandlungen verblindet. Dieser Besuch dauert ungefähr 5 Stunden.

Kurzbesuch 3: (Tag 31, relativ zum Behandlungsbeginn) Die Medikamente werden nachgefüllt und die Dosierung wird jede Woche verringert. Die Teilnehmer werden mit den Krankenschwestern (Alma D-Leon, RN und Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) über den allgemeinen Gesundheitszustand und die Einhaltung des Medikationsregimes sprechen.

Studienbesuch 6: (Tag 45, relativ zum Behandlungsbeginn) Am Tag 45, 1 Woche nach der letzten Dosis von Vigabatrin oder Placebo, werden Patienten unter der Behandlung mit Vigabatrin und Placebo für eine Ausgangsbewertung gesehen. Die Teilnehmer kommen wieder im CaTS-Zentrum an, nachdem sie über Nacht gefastet haben, ohne an diesem Morgen die Blutdruckmedikamente (falls vorhanden) eingenommen zu haben. Das klinische Laborpersonal misst Temperatur, Herzfrequenz, O2, Atmung, Körpergewicht und Blutdruck und sammelt Nüchternblut zur Messung von Plasmainsulin, Glukose, Glukagon, C-Peptid und HbA1c. Bei allen Teilnehmern wird ein peripherer Gesichtsfeldtest durchgeführt. Das Hauptbuch der Blutzuckermessungen wird für die Studienanalyse erfasst. Die Teilnehmer werden innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Studie zur Nachuntersuchung zur Sehprüfung eingeplant. Dieser Besuch dauert ungefähr 2 Stunden.

Zeitplan der vorgeschlagenen Studie, einschließlich oraler Glukosetoleranztests (OGTT) und hyperinsulinämischer euglykämischer Klemmen (HEC). Wochen und Tage sind relativ zum Behandlungsbeginn nummeriert.

Blutproben gesammelt

Ausgangsproben:

Blutproben (< 10 ml) werden an den Tagen -24, -3, 0, 21, 24 und 45 entnommen.

Während des oralen Glukosetoleranztests:

Blutproben (< 10 ml) werden nach 0, 10, 20, 30, 60, 90 und 120 Minuten entnommen. Gesamtblut < 100 ml.

Während hyperinsulinämischer euglykämischer Klammern:

Blutproben (<10 ml) werden zu den Zeiten -120, -30, -20, -10, 0 und +90, +100, +110 und +120 entnommen.

Risiken

Während des Prozesses der informierten Zustimmung wird das Studienpersonal auf mögliche Beschwerden und Risiken eingehen, die mit dem Studienprotokoll verbunden sind. Diese werden in das Einwilligungsformular aufgenommen.