Inhibition de la transaminase GABA pour soulager l'hyperinsulinémie induite par l'obésité et la résistance à l'insuline

Conception expérimentale : Patients adultes hyperglycémiques, hyperinsulinémiques et légèrement hypertendus (prenant des médicaments pour l'hypertension ou avec une pression artérielle systolique ≥ 135 mmHG) avec un IMC ≥ 25 sous insuline ou metformine uniquement et seront recrutés en utilisant les relations existantes entre la communauté partenaires et la division d'endocrinologie de l'Université de l'Arizona. Les patients seront stratifiés en 2 traitements (Vigabatrin ou Placebo) en fonction de l'âge, du sexe et de l'HbA1c (jour -24).

Pour chaque traitement, les participants au vigabatrin et au placebo seront stratifiés comme suit : chaque groupe aura une répartition égale des participants masculins et féminins et chaque groupe aura une HbA1c similaire. Il s'agit d'une étude en double aveugle et seuls le pharmacien chercheur et le Dr Renquist sauront quels participants reçoivent des traitements Vigabatrin ou Placebo. Le Dr Renquist sera celui qui placera les sujets dans chaque groupe de traitement en suivant les directives mentionnées ci-dessus.

Visite d'étude 1 : (jour -24 ; par rapport au début du traitement) Le Dr Herbst sera présent pour arrêter la metformine et lancer un plan de surveillance. Les participants sous insuline à action prolongée arrêteront de prendre de l'insuline 3 jours avant les visites 2, 3, 4 et 5 et ceux sous insuline à action courte arrêteront de prendre de l'insuline 12 heures avant les visites 2, 3, 4 et 5. Le jour (-24) , les patients entreront au centre CaTS (Clinical and Translational Science) après une nuit de jeûne sans avoir pris le médicament contre l'hypertension (le cas échéant) ce matin-là pour une évaluation de base du poids corporel, de la taille et de la tension artérielle ainsi que de la température, de la fréquence cardiaque, O2 et respiration. Un échantillon de sang à jeun sera prélevé dans des tubes EDTA pour permettre la mesure de l'insuline plasmatique, du peptide C, du glucose, du glucagon et du GABA. Après centrifugation (15 min, 3000xg), le plasma sera aliquoté en 10 échantillons individuels qui seront immédiatement congelés à -80°C pour analyses au laboratoire Renquist. Un test de champ de vision périphérique sera effectué sur tous les participants et un test de grossesse urinaire sera effectué sur les participantes. Une histoire médicale sera prise des sujets (auto-divulgation) et un examen physique sera effectué. À ce moment, les participants recevront un registre dans lequel noter la glycémie quotidienne prise après une nuit de jeûne pour ceux qui prennent de la metformine. Les participants prenant de l'insuline noteront la glycémie quotidienne prise après une nuit de jeûne et immédiatement avant le déjeuner et le dîner pendant toute l'étude (3 fois par jour). Si la glycémie à jeun augmente de plus de 30 mg/dL après l'arrêt du traitement par la metformine (survient chez moins de 5 % des patients), il sera conseillé aux patients de reprendre le traitement par la metformine et de consulter leur médecin traitant. Ils seront également retirés de l'étude à ce moment-là. Si c'est après les heures d'ouverture et qu'ils ont des inquiétudes liées à la glycémie et qu'ils sont incapables de joindre le personnel clinique, ils seront informés de se rendre au service d'urgence le plus proche, s'ils considèrent qu'il s'agit d'une urgence. Il sera également demandé aux participants de ne pas donner de sang, de modifier leurs habitudes d'activité physique ou de commencer un programme de perte de poids pendant la durée de l'étude. Cette visite prendra environ 2 heures.

Visite d'étude 2 : (Jour -3 par rapport au début du traitement) Trois semaines après la visite initiale (jour -3), les participants à l'étude arriveront au centre CaTS après une nuit de jeûne sans avoir pris le médicament contre l'hypertension (le cas échéant) qui matin . On leur aura rappelé d'arrêter de prendre de l'insuline 3 jours ou 12 heures avant, selon qu'ils prennent respectivement de l'insuline à action longue ou de l'insuline à action courte. Le temps, la température, la fréquence cardiaque, l'O2, la respiration ainsi que le poids corporel, la pression artérielle et un échantillon de sang à jeun seront collectés (15 min après l'insertion du périphérique IV). Un test de grossesse urinaire sera également effectué sur les participantes. Le registre sera examiné pour s'assurer que les participants enregistrent les informations de manière appropriée et complète. Nous effectuerons ensuite le test de tolérance au glucose (OGTT) de 2h et 7 échantillons. Les patients recevront une solution contenant 75 g de glucose à consommer dans les 3 minutes. Des échantillons de sang seront prélevés à 0, 10, 20, 30, 60, 90 et 120 minutes pour mesurer le glucose plasmatique, l'insuline et le peptide C. Une fois que le glucose est revenu à 300mg/dl ou moins, les participants seront autorisés à partir pour la journée. Cette visite durera environ 3 heures.

Visite d'étude 3 : (jour 0, par rapport au début du traitement) 3 jours après l'OGTT (jour 0), les participants arriveront à nouveau au centre CaTS après une nuit de jeûne sans avoir pris le médicament contre l'hypertension (le cas échéant) ce matin-là. On leur aura rappelé d'arrêter de prendre de l'insuline 3 jours ou 12 heures avant, selon qu'ils prennent respectivement de l'insuline à action longue ou de l'insuline à action courte. Un test de grossesse urinaire sera également effectué pour les participantes. Le personnel du laboratoire clinique prendra le temps, la température, la fréquence cardiaque, l'O2, la respiration ainsi que le poids corporel, la pression artérielle et prélèvera du sang à jeun pour mesurer l'insuline plasmatique, le glucose, le glucagon, le peptide c et l'HbA1c (15 min après l'insertion du périphérique IV.) Le bras des participants avec IV sera placé à l'intérieur d'une boîte chauffée pendant toute l'étude pour favoriser la circulation sanguine. À la suite des mesures de base, le personnel du CaTS effectuera des clamps euglycémiques hyperinsulinémiques. La perfusion du traceur de glucose commencera et sera administrée en continu. 2 heures après la perfusion du traceur, l'insuline sera perfusée par voie intraveineuse à 80 mU/m2/min (dose par surface corporelle par minute). Ce débit de perfusion entraînera un état hyperinsulinémique, augmentant simultanément l'élimination du glucose dans le muscle squelettique et le tissu adipeux et diminuant la production hépatique de glucose. La glycémie est surveillée toutes les 5 minutes et 20% de D-Glucose avec un traceur de glucose 6,6-2H2 seront perfusés à un débit variable pour maintenir l'euglycémie. Après au moins 1 heure de perfusion d'insuline constante, les conditions d'état d'équilibre pour l'insuline plasmatique, la glycémie et le débit de perfusion de glucose seront atteintes. L'état d'équilibre sera défini comme un débit de perfusion de glucose qui varie de moins de 5 % pendant au moins 30 minutes. La perfusion d'insuline et de glucose se fera pendant 2 heures après le début de la perfusion d'insuline. Au moins 4 échantillons seront prélevés à des intervalles de 10 minutes pendant les conditions d'état d'équilibre pour l'analyse du glucose marqué au 2H. La dilution du glucose 6,6-2H2 par rapport au glucose total dans le sang indiquera le taux de production de glucose hépatique. Le taux de production hépatique de glucose + le taux de perfusion de glucose s'additionnent pour égaler la clairance du glucose dans l'ensemble du corps. Les participants recevront un déjeuner une fois l'étude terminée. Par la suite, les patients recevront soit un placebo, soit du vigabatrin à prendre au cours des semaines suivantes. Les participants seront invités à venir à la fin de chaque semaine pour faire le plein de médicaments et effectuer une brève visite avec le personnel infirmier du CaTS. Les patients seront invités à prendre 1 comprimé 2X/jour pendant les 7 premiers jours (jours 0-6 ; 1000mg/jour), 2 comprimés 2X/jour pendant les jours 7-13 (2000mg/jour) et trois comprimés 2X/jour pendant jours 14-23 (3000mg/jour). Cette visite prendra environ 5 heures.

Brève visite 1, 2 : (jours 7 et 14, par rapport à l'initiation du traitement) Les médicaments seront renouvelés et la posologie sera augmentée chaque semaine. Les participants parleront aux infirmières (Alma D-Leon, RN et Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) de la santé générale et de la conformité au régiment de médicaments.

Visite d'étude 4 : (jour 21, par rapport à l'initiation du traitement) Les participants arriveront à nouveau au centre CaTS après une nuit de jeûne sans avoir pris les médicaments contre l'hypertension (le cas échéant) ce matin-là. L'heure, la température, la fréquence cardiaque, l'O2, la respiration ainsi que le poids corporel, la pression artérielle et un échantillon de sang à jeun seront prélevés. Ils auront cessé de prendre de l'insuline 3 jours ou 12 heures auparavant, selon qu'ils prennent respectivement de l'insuline à action longue ou de l'insuline à action courte. Un test de grossesse urinaire sera également effectué pour les participantes. Le registre sera examiné pour s'assurer que les participants enregistrent les informations de manière appropriée et complète. L'OGTT et tous effectués le jour -3 (visite d'étude 2) seront répétés le jour 21. Cette visite prendra environ 3 heures.

Visite d'étude 5 : (Jour 24, par rapport à l'initiation du traitement). Les participants arriveront à nouveau au centre CaTS après une nuit de jeûne sans avoir pris les médicaments contre l'hypertension (le cas échéant) ce matin-là. On leur aura rappelé d'arrêter de prendre de l'insuline 3 jours ou 12 heures avant, selon qu'ils prennent respectivement de l'insuline à action longue ou de l'insuline à action courte. Leur registre sera revu. Un test de champ de vision périphérique sera effectué sur tous les participants. La température, la fréquence cardiaque, l'O2, la respiration ainsi que le poids corporel, la pression artérielle et un échantillon de sang à jeun seront prélevés (15 min après l'insertion du périphérique IV). Le clamp hyperinsulinémique-euglycémique effectué au jour 0 (visite d'étude 3) sera répété au jour 24. À partir du jour 24, les participants au traitement par vigabatrine et placebo commenceront la réduction comme recommandé par le fabricant, passant à la dose de 2 comprimés 2X/jour pendant les jours 24 à 30 et à la dose de 1 comprimé 2X/jour pendant les jours 31 à 37 avant d'arrêter le traitement. Les participants seront invités à venir à la fin de chaque semaine pour renouveler leurs médicaments et une brève visite avec le personnel infirmier de CaTS. Tout au long de l'étude, les participants et le personnel de laboratoire seront aveuglés aux traitements. Cette visite prendra environ 5 heures.

Brève visite 3 : (Jour 31, par rapport au début du traitement) Les médicaments seront renouvelés et la posologie sera diminuée chaque semaine. Les participants parleront aux infirmières (Alma D-Leon, RN et Guadalupe E-Ortega, MSN, ACNP-BC) de la santé générale et de la conformité au régiment de médicaments.

Visite d'étude 6 : (Jour 45, par rapport au début du traitement) Au jour 45, 1 semaine après la dernière dose de vigabatrine ou de placebo, les patients sous vigabatrine et placebo seront vus pour une évaluation de sortie. Les participants arriveront à nouveau au centre CaTS après une nuit de jeûne sans avoir pris les médicaments contre l'hypertension (le cas échéant) ce matin-là. Le personnel de laboratoire clinique prendra la température, la fréquence cardiaque, l'O2, la respiration, le poids corporel et la tension artérielle et prélèvera du sang à jeun pour mesurer l'insuline plasmatique, le glucose, le glucagon, le peptide c et l'HbA1c. Un test de champ de vision périphérique sera effectué sur tous les participants. Le registre des mesures de la glycémie sera recueilli pour l'analyse de l'étude. Les participants devront suivre un examen de la vue dans les 6 mois suivant la fin de l'étude. Cette visite prendra environ 2 heures.

Chronologie de l'étude proposée, y compris les tests oraux de tolérance au glucose (OGTT) et les pinces euglycémiques hyperinsulinémiques (HEC). Les semaines et les jours sont numérotés par rapport au début du traitement.

Échantillons de sang prélevés

Échantillons de base :

Des échantillons de sang (< 10 ml) seront prélevés les jours -24, -3, 0, 21, 24 et 45.

Pendant le test de tolérance au glucose par voie orale :

Des échantillons de sang (< 10 mL) seront prélevés à 0, 10, 20, 30, 60, 90 et 120 minutes. Sang total < 100 ml.

Pendant les clamps euglycémiques hyperinsulinémiques :

Des échantillons de sang (<10 ml) seront prélevés aux temps -120, -30, -20, -10, 0 et +90, +100, +110 et +120.

Des risques

Au cours du processus de consentement éclairé, le personnel de l'étude abordera l'inconfort et les risques potentiels associés au protocole de l'étude. Ceux-ci seront inclus dans le formulaire de consentement éclairé.