Ингибирование ГАМК-трансаминазы для облегчения индуцированной ожирением гиперинсулинемии и резистентности к инсулину

Экспериментальный план: гипергликемические, гиперинсулинемические и умеренно гипертензивные (принимающие лекарства от гипертонии или с систолическим артериальным давлением ≥135 мм рт.ст.) взрослые пациенты (18–60 лет) с ИМТ ≥ 25, принимающие только инсулин или метформин, и будут набираться с использованием существующих отношений между сообществом. партнерами и Отделением эндокринологии Аризонского университета. Пациенты будут разделены на две группы лечения (вигабатрин или плацебо) в зависимости от возраста, пола и уровня HbA1c (день -24).

Для каждого лечения участники Вигабатрина и плацебо будут стратифицированы следующим образом: в каждой группе будет равное распределение участников мужского и женского пола, и каждая группа будет иметь одинаковый уровень HbA1c. Это двойное слепое исследование, и только фармацевт-исследователь и доктор Ренквист будут знать, какие участники получают лечение вигабатрином или плацебо. Доктор Ренквист будет тем, кто поместит субъектов в каждую группу лечения, используя рекомендации, упомянутые выше.

Учебный визит 1: (день -24; относительно начала лечения) д-р Хербст будет присутствовать, чтобы прекратить прием метформина и начать план мониторинга. Участники, получающие инсулин длительного действия, перестанут принимать инсулин за 3 дня до визитов 2, 3, 4 и 5, а участники, получающие инсулин короткого действия, прекратят прием инсулина за 12 часов до визитов 2, 3, 4 и 5. В день (-24) , пациенты будут поступать в Центр CaTS (клинических и трансляционных наук) после ночного голодания, не принимая лекарства от артериального давления (если они были) этим утром для базовой оценки массы тела, роста и артериального давления, а также температуры, частоты сердечных сокращений, О2 и дыхание. Образец крови натощак будет собран в пробирки с ЭДТА, чтобы можно было измерить уровень инсулина в плазме, с-пептида, глюкозы, глюкагона и ГАМК. После центрифугирования (15 мин, 3000xg) плазму разделят на аликвоты на 10 отдельных образцов, которые будут немедленно заморожены при -80°C для анализа в лаборатории Renquist. Тест поля периферического зрения будет проведен для всех участников, а тест мочи на беременность будет выполнен для участников женского пола. У субъектов будет взята история болезни (самораскрытие) и будет проведен медицинский осмотр. В это время участникам будет предоставлена ​​книга, в которой они будут отмечать ежедневный уровень глюкозы в крови, измеренный после ночного голодания для тех, кто принимает метформин. Участники, принимающие инсулин, будут отмечать ежедневный уровень глюкозы в крови, измеренный после ночного голодания и непосредственно перед обедом и ужином на протяжении всего исследования (3 раза в день). Если уровень глюкозы в крови натощак повышается более чем на 30 мг/дл после прекращения лечения метформином (имеется менее чем у 5% пациентов), пациентам будет рекомендовано возобновить лечение метформином и посетить лечащего врача. Они также будут исключены из исследования в это время. Если это нерабочее время, и у них есть опасения, связанные с уровнем глюкозы, и они не могут связаться с медицинским персоналом, они будут проинформированы о необходимости обратиться в ближайшее отделение неотложной помощи, если они сочтут это неотложным. Участников также попросят не сдавать кровь, не менять свои привычки в отношении физической активности и не начинать программу по снижению веса во время исследования. Этот визит займет около 2 часов.

Учебный визит 2: (день -3 по отношению к началу лечения) Через три недели после первоначального визита (день -3) участники исследования прибудут в Центр CaTS после ночного голодания, не приняв лекарство от артериального давления (если оно принимается), которое утро . Им напомнят о прекращении приема инсулина за 3 дня или за 12 часов, в зависимости от того, получают ли они инсулин длительного действия или инсулин короткого действия соответственно. Будут собраны время, температура, частота сердечных сокращений, O2, дыхание, а также масса тела, артериальное давление и образец крови натощак (через 15 минут после введения периферического внутривенного вливания). Тест мочи на беременность также будет проводиться для участников женского пола. Бухгалтерская книга будет проверена, чтобы убедиться, что участники записывают информацию надлежащим образом и полностью. Затем мы проведем 2-часовой тест на толерантность к глюкозе из 7 образцов (ОГТТ). Пациентам будет дан раствор, содержащий 75 г глюкозы, для употребления в течение 3 минут. Образцы крови будут собираться через 0, 10, 20, 30, 60, 90 и 120 минут для измерения уровня глюкозы в плазме, инсулина и с-пептида. Как только уровень глюкозы вернется к 300 мг/дл или ниже, участникам будет разрешено уйти на день. Этот визит займет около 3 часов.

Учебный визит 3: (день 0, относительно начала лечения) через 3 дня после ПГТТ (день 0) участники снова прибудут в Центр CaTS после ночного голодания, не приняв лекарство от артериального давления (если оно принималось) этим утром. Им напомнят о прекращении приема инсулина за 3 дня или за 12 часов, в зависимости от того, получают ли они инсулин длительного действия или инсулин короткого действия соответственно. Тест мочи на беременность также будет проводиться для участников женского пола. Персонал клинической лаборатории измеряет время, температуру, частоту сердечных сокращений, O2, дыхание, а также массу тела, артериальное давление и собирает кровь натощак для измерения уровня инсулина в плазме, глюкозы, глюкагона, с-пептида и HbA1c (через 15 минут после введения периферического внутривенного введения). Рука участников с внутривенной инъекцией будет находиться внутри обогреваемого бокса на протяжении всего исследования для улучшения кровотока. Вслед за базовыми показателями персонал CaTS проведет гиперинсулинемические эугликемические зажимы. Начнется инфузия индикатора глюкозы, которая будет подаваться непрерывно. Через 2 часа после инфузии индикатора внутривенно вводят инсулин со скоростью 80 мЕд/м2/мин (доза на площадь поверхности тела в минуту). Такая скорость инфузии приводит к гиперинсулинемическому состоянию, одновременно увеличивая выброс глюкозы в скелетные мышцы и жировую ткань и подавляя выработку глюкозы печенью. Уровень глюкозы в крови контролируется каждые 5 минут, и 20% D-глюкоза с индикатором глюкозы 6,6-2H2 будет вливаться с переменной скоростью для поддержания эугликемии. По крайней мере, через 1 час постоянной инфузии инсулина будут достигнуты устойчивые условия для инсулина в плазме, глюкозы в крови и скорости инфузии глюкозы. Стабильное состояние будет определяться как скорость инфузии глюкозы, которая изменяется менее чем на 5% в течение не менее 30 минут. Инфузия инсулина и глюкозы будет проводиться в течение 2 часов после начала инфузии инсулина. По крайней мере, 4 образца будут взяты с 10-минутными интервалами в стационарных условиях для анализа 2H-меченой глюкозы. Разбавление 6,6-2H2 глюкозы по отношению к общей глюкозе в крови покажет скорость продукции глюкозы печенью. Сумма скорости продукции глюкозы печенью + скорость инфузии глюкозы равна общему клиренсу глюкозы. По окончанию занятий участникам будет предоставлен обед. Впоследствии пациентам будут давать либо плацебо, либо вигабатрин, которые будут приниматься в течение следующих недель. Участникам будет предложено приходить в конце каждой недели, чтобы пополнить свои лекарства и провести краткий визит к медицинскому персоналу в CaTS. Пациенты будут проинструктированы принимать по 1 таблетке 2 раза в день в течение первых 7 дней (дни 0–6; 1000 мг/день), по 2 таблетки 2 раза в день в течение 7–13 дней (2000 мг/день) и по 3 таблетки 2 раза в день в течение нескольких дней. 14-23 (3000мг/день). Этот визит займет около 5 часов.

Кратковременный визит 1, 2: (дни 7 и 14 относительно начала лечения) Каждую неделю будет пополняться запас лекарств, а дозировка будет увеличиваться. Участники будут говорить с медсестрами (Альма Д-Леон, RN и Гуадалупе Э-Ортега, MSN, ACNP-BC) об общем состоянии здоровья и соблюдении режима приема лекарств.

Учебный визит 4: (день 21, относительно начала лечения) Участники снова прибудут в Центр CaTS после ночного голодания, не приняв лекарство от кровяного давления (если оно было) этим утром. Будут собраны время, температура, частота сердечных сокращений, O2, дыхание, а также масса тела, артериальное давление и образец крови натощак. Они прекратят принимать инсулин за 3 дня или за 12 часов до этого, в зависимости от того, получают ли они инсулин длительного действия или инсулин короткого действия, соответственно. Тест мочи на беременность также будет сделан для участников женского пола. Бухгалтерская книга будет проверена, чтобы убедиться, что участники записывают информацию надлежащим образом и полностью. OGTT и все, что было проведено в день -3 (учебный визит 2), будут повторены в день 21. Этот визит займет около 3 часов.

Учебный визит 5: (день 24, относительно начала лечения). Участники снова прибудут в Центр CaTS после ночного голодания, не приняв лекарство от кровяного давления (если оно было) этим утром. Им напомнят о прекращении приема инсулина за 3 дня или за 12 часов, в зависимости от того, получают ли они инсулин длительного действия или инсулин короткого действия соответственно. Их бухгалтерская книга будет пересмотрена. Всем участникам будет проведен тест поля периферического зрения. Температура, частота сердечных сокращений, O2, дыхание, а также масса тела, артериальное давление и образец крови будут собраны натощак (через 15 минут после введения периферического внутривенного вливания). Гиперинсулинемический-эугликемический клэмп, проведенный в 0-й день (3-й учебный визит), будет повторен на 24-й день. Начиная с 24-го дня, участники, получавшие вигабатрин и плацебо, начнут постепенно снижать дозу в соответствии с рекомендациями производителя, переходя на дозу 2 таблетки 2 раза в день в течение 24–30 дней и по 1 таблетке 2 раза в день в дни 31–30. 37 до прекращения лечения. Участникам будет предложено приходить в конце каждой недели, чтобы пополнить свои лекарства и кратко посетить медперсонал в CaTS. На протяжении всего исследования участники и персонал лаборатории не будут знать о методах лечения. Этот визит займет около 5 часов.

Краткий визит 3: (день 31, относительно начала лечения) Лекарство будет пополняться, а дозировка будет уменьшаться каждую неделю. Участники будут говорить с медсестрами (Альма Д-Леон, RN и Гуадалупе Э-Ортега, MSN, ACNP-BC) об общем состоянии здоровья и соблюдении режима приема лекарств.

Учебный визит 6: (45-й день, относительно начала лечения) На 45-й день, через 1 неделю после последней дозы вигабатрина или плацебо, пациенты, принимавшие вигабатрин и плацебо, будут осмотрены для заключительной оценки. Участники снова прибудут в Центр CaTS после ночного голодания, не приняв лекарство от кровяного давления (если оно было) этим утром. Персонал клинической лаборатории будет измерять температуру, частоту сердечных сокращений, O2, дыхание, массу тела и артериальное давление, а также собирать кровь натощак для измерения уровня инсулина в плазме, глюкозы, глюкагона, с-пептида и HbA1c. Всем участникам будет проведен тест на периферическое поле зрения. Журнал измерений уровня глюкозы в крови будет собран для анализа исследования. Участники будут запланированы для проверки зрения в течение 6 месяцев после завершения исследования. Этот визит займет около 2 часов.

График предлагаемого исследования, включая пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ОГТТ) и гиперинсулинемические эугликемические зажимы (ГЭК). Недели и дни нумеруются относительно начала лечения.

Собраны образцы крови

Базовые образцы:

Образцы крови (< 10 мл) будут собираться в дни -24, -3, 0, 21, 24 и 45.

При пероральном тесте на толерантность к глюкозе:

Образцы крови (< 10 мл) будут собираться через 0, 10, 20, 30, 60, 90 и 120 минут. Общий объем крови < 100 мл.

Во время гиперинсулинемических эугликемических зажимов:

Образцы крови (<10 мл) будут собираться в моменты времени -120, -30, -20, -10, 0 и +90, +100, +110 и +120.

Риски

В процессе информированного согласия исследовательский персонал устранит возможный дискомфорт и риски, связанные с протоколом исследования. Они будут включены в форму информированного согласия.