ミスマッチ修復欠損または両アレルCDK12不活化を特徴とする進行性転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性におけるチェックポイント阻害剤の研究 (CHOMP)
ミスマッチ修復欠損または両アレル CDK12 不活化を特徴とする進行性転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性におけるチェックポイント阻害剤の第 2 相試験
調査の概要
詳細な説明
研究計画:
これは、ミスマッチ修復欠損症（dMMR）または CDK12 の両アレル不活化（CDK12- /-)。 この研究では、選択された遺伝子変異と、生検で修正可能な少なくとも 1 つの転移性病変を有する mCRPC 患者を登録します。 すべての患者は、酢酸アビラテロンまたはエンザルタミドなどの mCRPC 療法の少なくとも 1 つの以前のラインで進行している必要があります。 適格な患者は、少なくとも12週間（4サイクル）のペムブロリズマブ（200 mg IV）を受けます。
方法論:
ミスマッチ修復欠損または腫瘍内のCDK12の両アレル不活性化のいずれかを有する患者は、この研究に適格です。 患者が酢酸アビラテロンまたはエンザルタミドを含む mCRPC の少なくとも 1 つの以前の治療で進行した場合、彼は遺伝子スクリーニングを開始する資格があります。 これらの変異を持つ患者は、主にアーカイブ組織または血液を使用した標準的な遺伝子検査によって特定されます。 標本は、患者が治験薬（ペムブロリズマブ）を受け取るために必要な変異を持っているかどうかを判断する遺伝子検査のために VA 承認のベンダーに送られます。 資格がある場合、患者はメイン治療ICFに署名し、スクリーニング手順に進みます。 登録されると、患者は転移性病変の生検（ベースライン生検）を受け、分子相関を特定します。 患者が遺伝子変異の特定に使用するアーカイブ組織または血液を持っていない場合、転移病変の生検は、遺伝子変異の特定と分子相関の特定の両方に使用されます。
患者が適格基準をすべて満たすと、ペムブロリズマブが投与されます。 ペムブロリズマブは、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、3 週間ごとに 200 mg の開始用量で静脈内投与されます。 治療中、患者はテストステロンの去勢レベル (50 ng/dl) を維持するために、治療前に GnRH 類似体を同時に投与するか、両側の精巣摘除術を受けます。 進行時に、患者はベースライン生検と同じ転移病変の2回目の生検を受ける。 ベースライン（治療前）および進行中の生検は、ペムブロリズマブの有効性を判断するための相関分析に使用されます。
注: 検査プロセスが完了した後、Oncoplex は残りのサンプルを West LA VA Medical Center の病理部門に返却します。 これらの標本は、分析と将来の研究のために現場の Matthew Rettig 博士のバイオリポジトリに保管されます。
結果：
これは新しい研究であるため、結果はまだ得られていません。 この試験の主要評価項目は、客観的奏効率、6 か月時点での X 線検査による無増悪生存期間、および 12 週間の治療における PSA の 50% 以上の低下を測定することです。
臨床的な意義：
米国では、年間 230,000 人が新たに前立腺ガンに罹患し、30,000 人が前立腺ガンで死亡しています。 これは、アメリカ人男性の 2 番目に多い死因です。 重要なことに、毎年 12,000 人以上の米国の退役軍人が前立腺癌と診断されており、これは退役軍人の全癌診断のほぼ 3 分の 1 を占めています。
転移性前立腺がんは不治であり、その治療は緩和的です。 ただし、転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) の多くの退役軍人は、ホルモン療法と化学療法による臨床的利益を経験しているにもかかわらず、進行しています。 その結果、これらの患者には、確実な臨床的利益を提供し、優れた安全性プロファイルを持つ新しい治療法が必要です。
ミスマッチ修復欠損症 (dMMR) または CDK12 の両アレル不活性化 (CDK12-/-) を有する mCRPC 患者に対するチェックポイント阻害剤などの免疫療法は魅力的な治療法です。進行性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、その他多くのがん。 この研究の結果により、治験薬の恩恵を受ける mCRPC 患者の理想的なサブセットが確立されます。 重要なことに、相関研究は、CDK12-/- または dMMR 患者の選択にもかかわらず発生する一次耐性および獲得耐性のメカニズムに関する重要な洞察を提供します。 この結果は、チェックポイント阻害のための患者のさらなる選択に情報を提供するだけでなく、チェックポイント阻害剤に対する耐性を予防または克服するためにペムブロリズマブと併用できる他の潜在的な治療法を特定することができます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94121
- San Francisco VA Medical Center, San Francisco, CA
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West Los Angeles、California、アメリカ、90073-1003
- VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20422-0001
- Washington DC VA Medical Center, Washington, DC
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Florida
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Bay Pines、Florida、アメリカ、33744
- Bay Pines VA Healthcare System, Pay Pines, FL
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60612
- Jesse Brown VA Medical Center, Chicago, IL
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48105
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
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New York
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New York、New York、アメリカ、10010
- Manhattan Campus of the VA NY Harbor Healthcare System, New York, NY
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The Bronx、New York、アメリカ、10468
- James J. Peters VA Medical Center, Bronx, NY
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27705
- Durham VA Medical Center, Durham, NC
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97207-2964
- VA Portland Health Care System, Portland, OR
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Corporal Michael J. Crescenz VA Medical Center, Philadelphia, PA
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Virginia
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Richmond、Virginia、アメリカ、23249
- Hunter Holmes McGuire VA Medical Center, Richmond, VA
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98108
- VA Puget Sound Health Care System Seattle Division, Seattle, WA
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -被験者は、インフォームドコンセントが署名された時点で18歳以上でなければなりません。
- -被験者（または該当する場合は法的に認められた代理人）は、試験について書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
- 腺癌または小細胞組織学の前立腺癌の病理学的診断。
- -テクネチウム-99m（99mTc）骨スキャンによって記録された転移性疾患、またはコンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）スキャンによる転移性病変（内臓またはリンパ節の疾患）。 FDG-PET/CT またはスキャンの CT 部分が適格性のために使用される場合があります。 NaF PET-CT は 99mTc 骨スキャンに代わるものです。 リンパ節転移が転移性疾患の唯一の証拠である場合、短軸で 1.5 cm、腸骨分岐のレベルより上でなければなりません。 適格性を判断するための画像検査は、1 日目から 60 日以内に完了する必要があります。
-血清テストステロン<50 ng / mLおよび次のいずれかで定義される進行性去勢抵抗性前立腺癌：
- 前立腺がん臨床試験ワーキンググループ（PCWG3）ごとにPSAの進行が確認されました。
- PCWG3 に基づいて修正された固形腫瘍の応答評価基準、バージョン 1.1 (iRECIST 1.1) による軟部組織の X 線進行、または PCWG3 による骨の X 線進行。
- -酢酸アビラテロンとプレドニゾン/プレドニゾロン、エンザルタミド、アパルタミド、および/またはダロルタミドを含む、4週間の新規ARシグナル伝達阻害剤の以前の使用。
注: これらの AR シグナル伝達阻害剤は、mCSPC、M0CRPC、および/または mCRPC に使用されている可能性があります。
- 進行中の外科的または内科的去勢、テストステロンレベル
- 0-1のECOG PSグレード。
- -生検に適し、1日目から180日以内に実施された転移性病変。
体細胞腫瘍 DNA NGS によって決定される dMMR または CDK12-/-。
- NGS での CDK12 のモノアレルまたはバイアレル不活化のいずれかが、適格性の目的に十分であると見なされます。
- MMR 遺伝子には、MLH1、MSH2、MLH3、PMS1、MSH6、および PMS2 が含まれます。
- dMMR は、NGS 上の MSI-H によって確立されます。 ただし、PMS2 および MSH6 を含む「弱い」MMR 遺伝子については、少なくとも MSI 低値または超変異が同時に存在する場合にのみ、適格性の目的で単一対立遺伝子の不活性化が許可されます。
- 「強い」MMR 遺伝子 (MLH1 および MSH2) の両アレル不活性化がある場合、患者は MSI-H を示さなければなりません。 ただし、MSI 分析に使用される腫瘍 DNA が NGS の 6 か月以上前に取得された場合は、NGS を繰り返して MSI-H が発生しているかどうかを判断する必要があります。 MSI-H が存在する場合、「強い」MMR 遺伝子の単一対立遺伝子不活性化が許可されます。このシナリオでは、バイアレリック不活性化が存在すると推定されますが、コピー損失に対する感度が低いなどの技術的な問題により、2 番目の不活性化イベントは検出されませんでした。
適切な臓器機能:
- ヘモグロビン (hgb) > 9.0 g/dL、
- -絶対好中球数（ANC）> 1500 / uL、
- 血小板 > 100,000/μL、
- 総ビリルビンレベルが1.5 x ULNを超える参加者の総ビリルビン1.5 x ULNまたは直接ビリルビンULN
- ALT および AST 2.5 x ULN (肝転移のある参加者の場合は 5 x ULN) (Child-Pugh クラス A および B は許可されます。Child-Pugh クラス C は除外されます)。
- -スクリーニング評価中のクレアチニン<（2.0 mg / dL）（EGFR > 30 mL / min / 1.73の場合、> 2.0が許可されます m2)。
- 被験者は、治療期間に加えて、研究治療の最後の投与からさらに120日後に避妊を使用することに同意する必要があり、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
除外基準:
- 脳転移。
- -抗PD1、抗PDL1、または抗PD L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX 40、CD137）に向けられた薬剤による前治療。
- 前立腺がんの抗腫瘍療法は、1日目（ペムブロリズマブの開始）の2週間以上前に完了する必要があります。 -化学療法は、1日目の4週間以上前に完了する必要があります。
- [無作為化/割り当て]の前に、4週間以内に治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けている[キナーゼ阻害剤または他の半減期の短い薬のより短い間隔を考慮することができる]。
注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。
- ほてりのための医療用去勢およびメゲストロール（最大40 mg /日が許可されています）以外のPSAレベルを低下させる可能性のあるハーブおよび非ハーブ製品。
- -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法 (2 週間の放射線療法) では、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
- -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。
注：治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最終投与から4週間経過していれば参加できます。
- 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前の 4 週間以内に介入による毒性または合併症から十分に回復している必要があります。
- -1日目の前24か月以内に治療を必要とする非前立腺活動性悪性腫瘍の病歴。ただし、非筋肉浸潤性尿路上皮がんおよび非黒色腫皮膚がんを除く。
- -抗生物質による治療を必要とする活動性感染症または状態。
- -コルチコステロイドなどの全身薬の免疫抑制用量（用量> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）、1日目から2週間以内。
- -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
- 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
- -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
- -過去2年以内に免疫抑制薬を必要とする活動性自己免疫疾患または記録された自己免疫疾患の病歴（例えば、慢性ステロイド、メトトレキサート、タクロリムスなど）。
- -B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体、またはスクリーニング時のC型肝炎抗体（抗HCV）陽性によって決定される活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎疾患。 陽性の場合は、活動性感染を除外するための定量的レベルのさらなるテストが必要です。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査の病歴。 注: スクリーニング中に B 型肝炎、C 型肝炎、および HIV 検査は必要ありません。
- -登録から30日以内に生ワクチンを接種した。
- -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3）があります。
- -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
- -被験者は、スクリーニングの訪問から始まり、試験治療の最後の投与の120日後まで、研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを計画しています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シングルアーム
これは、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、およびダロルタミドを含む、少なくとも 1 つの以前の新規アンドロゲン受容体 (AR) シグナル伝達阻害剤で進行した mCRPC の退役軍人における、チェックポイント阻害剤であるペムブロリズマブの単群非盲検試験です。 .
進行性 mCRPC に加えて、患者は次世代シーケンシング (NGS) によって検出された dMMR または CDK12-/- を特徴とする体細胞腫瘍変異を持っている必要があります。
この研究に登録された患者は、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、3 週間 (21 日) ごとに 200 mg の FDA 承認用量のペムブロリズマブで治療されます。
研究中、患者はテストステロンの去勢レベル= 50 ng / dLを維持します GnRHアナログによる継続的な治療または以前の両側精巣摘除術による。
ペムブロリズマブによる治療を開始する前に、患者は転移性病変のベースライン生検を受けます。
進行時に転移性病変の追加の生検も同様に奨励されます。
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ペムブロリズマブは、プログラム死受容体 1 (PD 1) 遮断抗体です。
ペムブロリズマブは、分子量約 149 kDa のヒト化モノクローナル IgG4 カッパ抗体です。
ペムブロリズマブは、組換えチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞で産生されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PSAの低下
時間枠：12週間の治療
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50%以上のPSA低下 (PSA50) 12週間の治療 (ng/mL)
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12週間の治療
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客観的回答率
時間枠：ペムブロリズマブ投与初日～6ヵ月後
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-免疫療法反応基準（iRECIST）またはX線写真による無増悪生存期間（rPFS）による測定可能な疾患における客観的反応。治療の6か月後。
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ペムブロリズマブ投与初日～6ヵ月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病気の進行までの時間
時間枠：登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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全生存
時間枠：登録から死亡まで最長36ヶ月
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登録から死亡までの時間として測定された全生存率。
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登録から死亡まで最長36ヶ月
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最大 PSA 応答
時間枠：登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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最大 PSA 応答 (ng/mL)
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登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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治療に伴う有害事象の発生率 [安全性と忍容性]
時間枠：最初の患者の日付からプラス 1 年後の最後の患者の日付まで
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各患者が経験する有害事象および重篤な有害事象を評価することにより、前立腺癌患者に対するペムブロリズマブの安全性と忍容性を確認してください。
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最初の患者の日付からプラス 1 年後の最後の患者の日付まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ペムブロリズマブに対する耐性と感受性の分子相関とバイオマーカーの同定
時間枠：登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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ベースラインおよび進行中の転移性腫瘍生検を使用して、ペムブロリズマブに対する耐性と感受性の分子相関物とバイオマーカーを調査および特定します。
分子相関は、RNA-seq、exome-seq、選択されたタンパク質分析、および免疫細胞の多重免疫蛍光によって評価されます。
可能な限り、末梢血検体の組織ベースのバイオマーカーの検証を試みます。
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登録日からプラス1年後の最後の患者の日付まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Matthew B. Rettig, MD、VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CSDR-003-18F
- CX002006 (その他の助成金/資金番号：CSR&D)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
生体試料が破壊されることはありません。 未使用の標本は、臨床データに無期限にアクセスするための将来の研究に使用されます。 被験者は、研究の最後にすべての標本を破棄するよう要求できます。 研究用の血液および腫瘍組織標本には、個人を特定するものは一切付けられません。 研究担当者によってサンプルが収集されるとすぐに、サンプルにはコードがラベル付けされます。 コードの鍵は、調査担当者のみがアクセスできる調査オフィスにロックされたままになります。 コード化された見本のみが商業ベンダーおよび West LA の VA GLAHS に送られます。
治験責任医師は、商用ベンダーで実施される遺伝子分析とは独立した組織標本の研究試験を実施します。 標本に対して実施された他のテストの結果を共有する予定はありません。 これらの結果は、研究目的のみに使用されます。 ただし、特定の探索的バイオマーカー検査の結果は、被験者と共有される場合があります。
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。