Un estudio de inhibidores de puntos de control en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico progresivo caracterizado por una deficiencia en la reparación de desajustes o inactivación bialélica de CDK12 (CHOMP)

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener 18 años de edad o más en el momento de la firma del Consentimiento informado.
• El sujeto (o el representante legalmente aceptable, si corresponde) debe dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Diagnóstico patológico de cáncer de próstata de adenocarcinoma o histología de células pequeñas.
• Enfermedad metastásica documentada por gammagrafía ósea con tecnecio-99m (99mTc) o lesiones metastásicas por tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) (enfermedad visceral o de los ganglios linfáticos). Se puede usar una porción de TC de FDG-PET/CT o exploración para la elegibilidad. NaF PET-CT es una alternativa a la gammagrafía ósea con 99mTc. Si la metástasis en los ganglios linfáticos es la única evidencia de enfermedad metastásica, debe estar a 1,5 cm en el eje corto y por encima del nivel de la bifurcación ilíaca. Los estudios de imágenes con el fin de determinar la elegibilidad deben completarse dentro de los 60 días del Día 1.

• Cáncer de próstata resistente a la castración progresivo definido por testosterona sérica < 50 ng/mL y uno de los siguientes:

  • Progresión de PSA confirmada por el Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG3),
  • Progresión radiográfica de tejidos blandos según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1 (iRECIST 1.1) modificado en base a PCWG3, o progresión radiográfica de hueso según PCWG3.
• Uso previo de un nuevo inhibidor de señalización de AR durante 4 semanas, incluido acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona, ​​enzalutamida, apalutamida y/o darolutamida.

NOTA: Es posible que estos inhibidores de la señalización de AR se hayan utilizado para mCSPC, M0CRPC y/o mCRPC.

• Castración quirúrgica o médica en curso, con niveles de testosterona de
• Grado ECOG PS de 0-1.
• Lesión metastásica que es susceptible de biopsia y realizada dentro de los 180 días del Día 1.

• dMMR o CDK12-/- según lo determinado por NGS de ADN de tumor somático.

  • La inactivación monoalélica o bialélica de CDK12 en NGS se considera suficiente para fines de elegibilidad.
  • Los genes MMR incluyen: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 y PMS2.
  • dMMR es establecido por MSI-H en NGS. Sin embargo, para los genes MMR "débiles", incluidos PMS2 y MSH6, se permitirá la inactivación monoalélica con fines de elegibilidad si y solo si hay al menos MSI bajo o hipermutación que está presente de manera concomitante.
  • Si hay una inactivación bialélica de los genes MMR "fuertes" (MLH1 y MSH2), los pacientes deben manifestar MSI-H. Sin embargo, si el ADN tumoral utilizado para el análisis de MSI se obtuvo > 6 meses antes de la NGS, la NGS debe repetirse para determinar si se ha desarrollado MSI-H. Se permitirá la inactivación monoalélica de genes MMR "fuertes" si MSI-H está presente; en este escenario, se supone que la inactivación bialélica está presente, pero el segundo evento de inactivación no se detectó debido a problemas técnicos, como la baja sensibilidad para la pérdida de copias.

• Función adecuada del órgano:

  • Hemoglobina (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/ uL,
  • Plaquetas > 100.000/ul,
  • Bilirrubina total 1,5 x ULN O bilirrubina directa ULN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN
  • ALT y AST 2,5 x ULN (5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas) (clase A y B de Child-Pugh permitidas; se excluye la clase C de Child-Pugh).
  • Creatinina < (2,0 mg/dl) durante la evaluación de detección (se permite >2,0 si EGFR >30 ml/min/1,73) m2).
• El sujeto debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento más 120 días adicionales después de la última dosis del tratamiento del estudio y debe abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales.
• Tratamiento previo con un agente anti-PD1, anti-PDL1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137).
• Las terapias antineoplásicas para el cáncer de próstata deben completarse > 2 semanas antes del Día 1 (inicio de pembrolizumab); la quimioterapia debe completarse > 4 semanas antes del Día 1.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas [se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes de [aleatorización/asignación].

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta el Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles.

• Productos a base de hierbas y no a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA distintos de la castración médica y el megestrol (se permite hasta 40 mg/día) para los sofocos.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

• Si un sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades o complicaciones de la intervención dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia.
• Antecedentes de malignidad activa no prostática que requiere tratamiento en los 24 meses anteriores al día 1, excepto para el cáncer urotelial no invasivo del músculo y el cáncer de piel no melanoma.
• Infección activa o condiciones que requieren tratamiento con antibióticos.
• Dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como corticosteroides (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente), dentro de las 2 semanas del Día 1.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune que requiera medicamentos inmunosupresores en los últimos dos años (por ejemplo, esteroides crónicos, metotrexato, tacrolimus, etc.).
• Hepatitis B o hepatitis C activa o crónica según lo determinado por el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B o la positividad del anticuerpo de la hepatitis C (anti-HCV) en la detección. Si es positivo, se requieren más pruebas de niveles cuantitativos para descartar una infección activa.
• Antecedentes de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). NOTA: NO se requieren pruebas de hepatitis B y C ni de VIH durante la evaluación.
• Vacunado con una vacuna viva dentro de los 30 días de la inscripción.
• Tiene hipersensibilidad severa (Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• El sujeto planea concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.