En studie av sjekkpunkthemmere hos menn med progressiv metastatisk kastratresistent prostatakreft karakterisert ved mangel på reparasjonsfeil eller biallelisk CDK12-inaktivering (CHOMP)

Inklusjonskriterier:

• Emnet må være 18 år eller eldre på tidspunktet det informerte samtykket signeres.
• Forsøkspersonen (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) må gi skriftlig informert samtykke for rettssaken.
• Patologisk diagnose av prostatakreft av adenokarsinom eller småcellet histologi.
• Metastatisk sykdom som dokumentert ved technetium-99m (99mTc) beinskanning eller metastatiske lesjoner ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) (visceral eller lymfeknutesykdom). CT-del av FDG-PET/CT eller skanning kan brukes for kvalifisering. NaF PET-CT er et alternativ til 99mTc beinskanning. Hvis lymfeknutemetastase er eneste bevis på metastatisk sykdom, må den være 1,5 cm i kort akse og over nivået til iliacabifurkasjonen. Bildestudier med det formål å avgjøre kvalifisering må fullføres innen 60 dager etter dag 1.

• Progressiv kastrasjonsresistent prostatakreft som definert av serumtestosteron < 50 ng/ml og ett av følgende:

  • PSA-progresjon bekreftet per arbeidsgruppe for kliniske studier av prostatakreft (PCWG3),
  • Radiografisk progresjon av bløtvev i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versjon 1.1 (iRECIST 1.1) modifisert basert på PCWG3, eller radiografisk progresjon av bein i henhold til PCWG3.
• Tidligere bruk av en ny AR-signalhemmer i 4 uker, inkludert abirateronacetat pluss prednison/prednisolon, enzalutamid, apalutamid og/eller darolutamid.

MERK: Disse AR-signalhemmere kan ha blitt brukt for mCSPC, M0CRPC og/eller mCRPC.

• Pågående kirurgisk eller medisinsk kastrering, med testosteronnivåer på
• ECOG PS karakter på 0-1.
• Metastatisk lesjon som er mottakelig for biopsi og utført innen 180 dager etter dag 1.

• dMMR eller CDK12-/- som bestemt av somatisk tumor DNA NGS.

  • Enten monoallel eller biallel inaktivering av CDK12 på NGS anses som tilstrekkelig for kvalifikasjonsformål.
  • MMR-gener inkluderer: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 og PMS2.
  • dMMR er etablert av MSI-H på NGS. Men for "svake" MMR-gener, inkludert PMS2 og MSH6, vil monoallelisk inaktivering tillates for kvalifiseringsformål hvis og bare hvis det er minst MSI-lav eller hypermutasjon som er tilstede samtidig.
  • Hvis det er biallel inaktivering av "sterke" MMR-gener (MLH1 og MSH2), må pasienter manifestere MSI-H. Imidlertid, hvis tumor-DNA som ble brukt for MSI-analyse ble oppnådd > 6 måneder før NGS, bør NGS gjentas for å fastslå om MSI-H har utviklet seg. Monoallelisk inaktivering av "sterke" MMR-gener vil tillates hvis MSI-H er tilstede; i dette scenariet antas det at biallel inaktivering er tilstede, men den andre inaktiveringshendelsen ble ikke oppdaget på grunn av tekniske problemer som lav følsomhet for kopitap.

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  • Hemoglobin (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/uL,
  • Blodplater > 100 000/uL,
  • Total bilirubin 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN
  • ALT og AST 2,5 x ULN ( 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (Child-Pugh klasse A og B tillatt; Child-Pugh klasse C er ekskludert).
  • Kreatinin < (2,0 mg/dL) under screeningsevaluering (>2,0 er tillatt hvis EGFR >30 mL/min/1,73 m2).
• Forsøkspersonen må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden pluss ytterligere 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og må avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

• Hjernemetastaser.
• Tidligere behandling med et anti-PD1-, anti-PDL1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Antineoplastiske behandlinger for prostatakreft må fullføres > 2 uker før dag 1 (start av pembrolizumab); kjemoterapi må fullføres > 4 uker før dag 1.
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker [kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid] før [randomisering/allokering].

Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til grad 1 eller baseline. Deltakere med grad 2 nevropati kan være kvalifisert.

• Urte- og ikke-urteprodukter som kan redusere andre PSA-nivåer enn medisinsk kastrering og megestrol (opptil 40 mg/dag er tillatt) for hetetokter.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS sykdom.
• Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

• Hvis en person har gjennomgått større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisitetene eller komplikasjonene fra intervensjonen innen 4 uker før behandlingsstart.
• Anamnese med ikke-prostata aktiv malignitet som krever behandling i de 24 månedene før dag 1 bortsett fra ikke-muskelinvasiv urotelkreft og ikke-melanom hudkreft.
• Aktiv infeksjon eller tilstander som krever behandling med antibiotika.
• Immunsuppressive doser av systemiske medisiner, som kortikosteroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende), innen 2 uker etter dag 1.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom som krever immunsuppressive medisiner i løpet av de siste to årene (f.eks. kroniske steroider, metotreksat, takrolimus, etc.).
• Aktiv eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C sykdom bestemt av hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt B kjerneantistoff eller hepatitt C antistoff (anti-HCV) positivitet ved screening. Hvis positiv, er ytterligere testing av kvantitative nivåer nødvendig for å utelukke aktiv infeksjon.
• Anamnese med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV). MERK: Hepatitt B og C og HIV-testing er IKKE nødvendig under screening.
• Vaksinert med levende vaksine innen 30 dager etter påmelding.
• Har alvorlig overfølsomhet (grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Forsøkspersonen planlegger å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.