Une étude des inhibiteurs de point de contrôle chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration caractérisé par un déficit de réparation des mésappariements ou une inactivation biallélique de CDK12 (CHOMP)

Critère d'intégration:

• Le sujet doit être âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Le sujet (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) doit fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Diagnostic pathologique du cancer de la prostate de l'adénocarcinome ou de l'histologie à petites cellules.
• Maladie métastatique documentée par scintigraphie osseuse au technétium-99m (99mTc) ou lésions métastatiques par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) (maladie des viscères ou des ganglions lymphatiques). La partie CT du FDG-PET/CT ou scan peut être utilisée pour l'éligibilité. NaF PET-CT est une alternative à la scintigraphie osseuse au 99mTc. Si la métastase ganglionnaire est la seule preuve de la maladie métastatique, elle doit être de 1,5 cm dans le petit axe et au-dessus du niveau de la bifurcation iliaque. Les études d'imagerie visant à déterminer l'admissibilité doivent être terminées dans les 60 jours suivant le jour 1.

• Cancer de la prostate progressif résistant à la castration tel que défini par un taux de testostérone sérique < 50 ng/mL et l'un des éléments suivants :

  • Progression du PSA confirmée par le groupe de travail sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate (PCWG3),
  • Progression radiographique des tissus mous selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (iRECIST 1.1) modifiés sur la base du PCWG3, ou progression radiographique de l'os selon le PCWG3.
• Utilisation antérieure d'un nouvel inhibiteur de signalisation AR pendant 4 semaines, y compris l'acétate d'abiratérone plus la prednisone/prednisolone, l'enzalutamide, l'apalutamide et/ou le darolutamide.

REMARQUE : Ces inhibiteurs de signalisation AR peuvent avoir été utilisés pour mCSPC, M0CRPC et/ou mCRPC.

• Castration chirurgicale ou médicale en cours, avec des niveaux de testostérone de
• Note ECOG PS de 0-1.
• Lésion métastatique qui se prête à une biopsie et réalisée dans les 180 jours suivant le jour 1.

• dMMR ou CDK12-/- tel que déterminé par l'ADN tumoral somatique NGS.

  • L'inactivation monoallélique ou biallélique de CDK12 sur NGS est considérée comme suffisante à des fins d'éligibilité.
  • Les gènes MMR comprennent : MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 et PMS2.
  • dMMR est établi par MSI-H sur NGS. Cependant, pour les gènes MMR "faibles", y compris PMS2 et MSH6, l'inactivation monoallélique sera autorisée à des fins d'éligibilité si et seulement s'il existe au moins une MSI-faible ou une hypermutation qui est présente simultanément.
  • S'il y a inactivation biallélique des gènes MMR "forts" (MLH1 et MSH2), alors les patients doivent manifester MSI-H. Cependant, si l'ADN tumoral utilisé pour l'analyse MSI a été obtenu > 6 mois avant le NGS, le NGS doit être répété pour déterminer si le MSI-H s'est développé. L'inactivation monoallélique des gènes MMR "forts" sera autorisée si MSI-H est présent ; dans ce scénario, on suppose qu'une inactivation biallélique est présente mais le deuxième événement d'inactivation n'a pas été détecté en raison de problèmes techniques tels qu'une faible sensibilité à la perte de copie.

• Fonction organique adéquate :

  • Hémoglobine (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/ uL,
  • Plaquettes > 100 000/ uL,
  • Bilirubine totale 1,5 x LSN OU bilirubine directe LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
  • ALT et AST 2,5 x LSN (5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (Child-Pugh classes A et B autorisées ; la classe Child-Pugh C est exclue).
  • Créatinine < (2,0 mg/dL) lors de l'évaluation de dépistage (>2,0 est autorisé si EGFR > 30 mL/min/1,73 m2).
• Le sujet doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement plus 120 jours supplémentaires après la dernière dose du traitement à l'étude et doit s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales.
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137).
• Les thérapies antinéoplasiques pour le cancer de la prostate doivent être terminées > 2 semaines avant le jour 1 (initiation du pembrolizumab) ; la chimiothérapie doit être terminée > 4 semaines avant le Jour 1.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant [randomisation/attribution].

Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade 1 ou à la ligne de base. Les participants atteints de neuropathie de grade 2 peuvent être éligibles.

• Produits à base de plantes et non à base de plantes qui peuvent diminuer les niveaux de PSA autres que la castration médicale et le mégestrol (jusqu'à 40 mg/jour sont autorisés) pour les bouffées de chaleur.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

• Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate des toxicités ou des complications de l'intervention dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Antécédents de tumeur maligne active non prostatique nécessitant un traitement dans les 24 mois précédant le jour 1, à l'exception du cancer urothélial non invasif musculaire et du cancer de la peau non mélanome.
• Infection active ou conditions nécessitant un traitement avec des antibiotiques.
• Doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les corticostéroïdes (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), dans les 2 semaines suivant le jour 1.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune nécessitant des médicaments immunosuppresseurs au cours des deux dernières années (par exemple, stéroïdes chroniques, méthotrexate, tacrolimus, etc.).
• Hépatite B active ou chronique ou maladie de l'hépatite C déterminée par la positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), de l'anticorps de base de l'hépatite B ou de l'anticorps de l'hépatite C (anti-VHC) lors du dépistage. En cas de résultat positif, des tests supplémentaires des niveaux quantitatifs pour exclure une infection active sont nécessaires.
• Antécédents de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). REMARQUE : les tests de dépistage des hépatites B et C et du VIH ne sont PAS requis pendant le dépistage.
• Vacciné avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant l'inscription.
• Présente une hypersensibilité sévère (grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Le sujet envisage de concevoir ou d'engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.