Studie inhibitorů kontrolního bodu u mužů s progresivním metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci charakterizovaným nedostatkem opravy nesouladu nebo bialelickou inaktivací CDK12 (CHOMP)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Subjekt (nebo případně právně přijatelný zástupce) musí poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou.
• Patologická diagnostika karcinomu prostaty adenokarcinomu nebo malobuněčné histologie.
• Metastatické onemocnění, jak je dokumentováno skenováním kostí techneciem-99m (99mTc) nebo metastatické léze skenováním pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (viscerální onemocnění nebo onemocnění lymfatických uzlin). Pro způsobilost lze použít CT část FDG-PET/CT nebo sken. NaF PET-CT je alternativou 99mTc kostního skenu. Pokud je metastáza lymfatických uzlin jediným důkazem metastatického onemocnění, musí být 1,5 cm v krátké ose a nad úrovní bifurkace kyčelní kosti. Zobrazovací studie za účelem stanovení způsobilosti musí být dokončeny do 60 dnů ode dne 1.

• Progresivní kastračně rezistentní karcinom prostaty definovaný sérovým testosteronem < 50 ng/ml a jedním z následujících:

  • Progrese PSA potvrzená pracovní skupinou pro klinické studie rakoviny prostaty (PCWG3),
  • Radiografická progrese měkkých tkání podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, verze 1.1 (iRECIST 1.1) upravená na základě PCWG3, nebo radiografická progrese kosti podle PCWG3.
• Předchozí použití nového inhibitoru signalizace AR po dobu 4 týdnů, včetně abirateron acetátu plus prednison/prednisolon, enzalutamid, apalutamid a/nebo darolutamid.

POZNÁMKA: Tyto inhibitory signalizace AR mohly být použity pro mCSPC, M0CRPC a/nebo mCRPC.

• Probíhající chirurgická nebo lékařská kastrace s hladinou testosteronu
• ECOG PS stupeň 0-1.
• Metastatická léze, která je přístupná biopsii a je provedena do 180 dnů ode dne 1.

• dMMR nebo CDK12-/-, jak bylo stanoveno pomocí somatické nádorové DNA NGS.

  • Buď monoalelická nebo bialelická inaktivace CDK12 na NGS se považuje za dostatečnou pro účely způsobilosti.
  • Mezi MMR geny patří: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 a PMS2.
  • dMMR je založeno MSI-H na NGS. Avšak pro "slabé" geny MMR, včetně PMS2 a MSH6, bude monoalelická inaktivace povolena pro účely způsobilosti pouze tehdy, pokud je současně přítomna alespoň MSI-nízká nebo hypermutace.
  • Pokud dojde k bialelické inaktivaci „silných“ genů MMR (MLH1 a MSH2), pak se u pacientů musí projevit MSI-H. Pokud však byla nádorová DNA použitá pro analýzu MSI získána > 6 měsíců před NGS, pak by se NGS mělo opakovat, aby se zjistilo, zda se vyvinul MSI-H. Monoalelická inaktivace "silných" MMR genů bude povolena, pokud je přítomen MSI-H; v tomto scénáři se předpokládá, že je přítomna bialelická inaktivace, ale druhá deaktivační událost nebyla detekována kvůli technickým problémům, jako je nízká citlivost na ztrátu kopie.

• Přiměřená funkce orgánů:

  • Hemoglobin (hgb) > 9,0 g/dl,
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/ul,
  • Krevní destičky > 100 000/ul,
  • Celkový bilirubin 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
  • ALT a AST 2,5 x ULN (5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (Child-Pugh třída A a B povolena; Child-Pugh třída C je vyloučena).
  • Kreatinin < (2,0 mg/dl) během screeningového hodnocení (>2,0 je povoleno, pokud EGFR >30 ml/min/1,73 m2).
• Subjekt musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období plus dalších 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Mozkové metastázy.
• Předchozí léčba činidlem anti-PD1, anti-PDL1 nebo anti PD L2 nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Antineoplastická léčba rakoviny prostaty musí být dokončena > 2 týdny před 1. dnem (zahájení léčby pembrolizumabem); chemoterapie musí být dokončena > 4 týdny před 1. dnem.
• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před [randomizací/přidělením].

Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE kvůli předchozím terapiím na stupeň 1 nebo základní stav. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně.

• Bylinné a nerostlinné produkty, které mohou snížit hladiny PSA jiné než lékařská kastrace a megestrol (je povoleno až 40 mg/den) při návalech horka.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní vymývací procedura.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z toxicity nebo komplikací z intervence během 4 týdnů před zahájením terapie.
• Neprostatická aktivní malignita v anamnéze vyžadující léčbu během 24 měsíců před 1. dnem s výjimkou nesvalového invazivního uroteliálního karcinomu a nemelanomového karcinomu kůže.
• Aktivní infekce nebo stavy vyžadující léčbu antibiotiky.
• Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou kortikosteroidy (dávky > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent), do 2 týdnů od 1. dne.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžaduje imunosupresivní léky během posledních dvou let (např. chronické steroidy, metotrexát, takrolimus atd.).
• Aktivní nebo chronické onemocnění hepatitidy B nebo hepatitidy C, jak je stanoveno pomocí povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo pozitivity protilátek proti hepatitidě C (anti-HCV) při screeningu. Pokud je pozitivní, je nutné provést další kvantitativní testování, aby se vyloučila aktivní infekce.
• Anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV). POZNÁMKA: Testování na hepatitidu B a C a HIV NENÍ během screeningu vyžadováno.
• Očkováno živou vakcínou do 30 dnů od zápisu.
• Má závažnou přecitlivělost (stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Subjekt plánuje otěhotnět nebo zplodit děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.