En undersøgelse af checkpoint-hæmmere hos mænd med progressiv metastatisk kastrat-resistent prostatacancer karakteriseret ved en fejltilpasningsreparationsmangel eller biallel CDK12-inaktivering (CHOMP)

Inklusionskriterier:

• Emnet skal være 18 år eller ældre på det tidspunkt, hvor det informerede samtykke underskrives.
• Forsøgspersonen (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) skal give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Patologisk diagnose af prostatacancer af adenokarcinom eller småcellet histologi.
• Metastatisk sygdom som dokumenteret ved technetium-99m (99mTc) knoglescanning eller metastatiske læsioner ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger (visceral eller lymfeknudesygdom). CT-del af FDG-PET/CT eller scanning kan bruges til berettigelse. NaF PET-CT er et alternativ til 99mTc knoglescanning. Hvis lymfeknudemetastaser er det eneste tegn på metastatisk sygdom, skal den være 1,5 cm i kort akse og over niveauet for iliacabifurkationen. Billeddiagnostiske undersøgelser med det formål at bestemme berettigelse skal afsluttes inden for 60 dage efter dag 1.

• Progressiv kastrationsresistent prostatacancer som defineret ved serumtestosteron < 50 ng/ml og en af ​​følgende:

  • PSA-progression bekræftet pr. arbejdsgruppe for kliniske forsøg på prostatacancer (PCWG3),
  • Radiografisk progression af blødt væv i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer, version 1.1 (iRECIST 1.1) modificeret baseret på PCWG3, eller radiografisk progression af knogle i henhold til PCWG3.
• Tidligere brug af en ny AR-signalhæmmer i 4 uger, inklusive abirateronacetat plus prednison/prednisolon, enzalutamid, apalutamid og/eller darolutamid.

BEMÆRK: Disse AR-signalhæmmere kan være blevet brugt til mCSPC, M0CRPC og/eller mCRPC.

• Løbende kirurgisk eller medicinsk kastration, med testosteronniveauer på
• ECOG PS karakter på 0-1.
• Metastatisk læsion, der er modtagelig for biopsi og udført inden for 180 dage efter dag 1.

• dMMR eller CDK12-/- som bestemt ved somatisk tumor DNA NGS.

  • Enten monoallel eller biallel inaktivering af CDK12 på NGS anses for tilstrækkelig til berettigelsesformål.
  • MMR-gener inkluderer: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 og PMS2.
  • dMMR er etableret af MSI-H på NGS. For "svage" MMR-gener, inklusive PMS2 og MSH6, vil monoallel inaktivering dog være tilladt af hensyn til berettigelse, hvis og kun hvis der er mindst MSI-lav eller hypermutation, der er til stede samtidig.
  • Hvis der er biallel inaktivering af "stærke" MMR-gener (MLH1 og MSH2), så skal patienter manifestere MSI-H. Men hvis det tumor-DNA, der blev brugt til MSI-analyse, blev opnået > 6 måneder før NGS, skal NGS gentages for at bestemme, om MSI-H er udviklet. Monoallelisk inaktivering af "stærke" MMR-gener vil være tilladt, hvis MSI-H er til stede; i dette scenarie antages det, at biallel inaktivering er til stede, men den anden inaktiveringshændelse blev ikke detekteret på grund af tekniske problemer såsom lav følsomhed for kopitab.

• Tilstrækkelig organfunktion:

  • Hæmoglobin (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/uL,
  • Blodplader > 100.000/uL,
  • Total bilirubin 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN
  • ALT og AST 2,5 x ULN (5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (Child-Pugh klasse A og B tilladt; Child-Pugh klasse C er udelukket).
  • Kreatinin < (2,0 mg/dL) under screeningsevaluering (>2,0 er tilladt, hvis EGFR >30 ml/min/1,73 m2).
• Forsøgspersonen skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden plus yderligere 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

• Hjernemetastaser.
• Forudgående behandling med et anti-PD1-, anti-PDL1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Antineoplastiske behandlinger for prostatacancer skal afsluttes > 2 uger før dag 1 (start af pembrolizumab); kemoterapi skal afsluttes > 4 uger før dag 1.
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før [randomisering/allokering].

Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til grad 1 eller baseline. Deltagere med grad 2 neuropati kan være berettigede.

• Naturlægemidler og ikke-urteprodukter, der kan reducere andre PSA-niveauer end medicinsk kastration og megestrol (op til 40 mg/dag er tilladt) mod hedeture.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

• Hvis et forsøgsperson har gennemgået en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteterne eller komplikationerne fra interventionen inden for 4 uger før påbegyndelse af behandlingen.
• Anamnese med ikke-prostata aktiv malignitet, der kræver behandling i de 24 måneder forud for dag 1, bortset fra ikke-muskelinvasiv urotelcancer og ikke-melanom hudcancer.
• Aktiv infektion eller tilstande, der kræver behandling med antibiotika.
• Immunsuppressive doser af systemisk medicin, såsom kortikosteroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende), inden for 2 uger efter dag 1.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv medicin inden for de sidste to år (f.eks. kroniske steroider, methotrexat, tacrolimus osv.).
• Aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C sygdom som bestemt af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerneantistof eller hepatitis C antistof (anti-HCV) positivitet ved screening. Hvis positiv, er yderligere testning af kvantitative niveauer påkrævet for at udelukke aktiv infektion.
• Anamnese med positiv test for humant immundefektvirus (HIV). BEMÆRK: Hepatitis B og C og HIV-test er IKKE påkrævet under screening.
• Vaccineret med en levende vaccine inden for 30 dage efter tilmelding.
• Har svær overfølsomhed (grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Forsøgspersonen planlægger at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.