检查点抑制剂在以错配修复缺陷或双等位基因 CDK12 失活为特征的进行性转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的研究 (CHOMP)

纳入标准：

• 受试者在签署知情同意书时必须年满 18 岁。
• 受试者（或法律上可接受的代表，如果适用）必须提供试验的书面知情同意书。
• 前列腺癌的病理诊断为腺癌或小细胞组织学。
• 通过 99m 锝 (99mTc) 骨扫描或通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描记录的转移性病变（内脏或淋巴结疾病）记录的转移性疾病。 FDG-PET/CT 的 CT 部分或扫描可用于资格评估。 NaF PET-CT 是 99mTc 骨扫描的替代方法。 如果淋巴结转移是转移性疾病的唯一证据，则它的短轴必须为 1.5 厘米，并且在髂骨分叉处以上。 为确定资格而进行的影像学检查必须在第 1 天后的 60 天内完成。

• 由血清睾酮 < 50 ng/mL 和以下之一定义的进行性去势抵抗性前列腺癌：

  • 根据前列腺癌临床试验工作组 (PCWG3) 确认的 PSA 进展，
  • 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (iRECIST 1.1) 根据 PCWG3 修改的软组织放射学进展，或根据 PCWG3 的骨放射学进展。
• 先前使用新型 AR 信号抑制剂 4 周，包括醋酸阿比特龙加泼尼松/泼尼松龙、恩杂鲁胺、apalutamide 和/或 darolutamide。

注：这些 AR 信号抑制剂可能已用于 mCSPC、M0CRPC 和/或 mCRPC。

• 正在进行的手术或药物去势，睾酮水平为
• ECOG PS 等级为 0-1。
• 适合活检并在第 1 天后 180 天内进行的转移性病灶。

• dMMR 或 CDK12-/- 由体细胞肿瘤 DNA NGS 确定。

  • NGS 上 CDK12 的单等位基因或双等位基因失活被认为足以达到资格目的。
  • MMR 基因包括：MLH1、MSH2、MLH3、PMS1、MSH6 和 PMS2。
  • dMMR 由 MSI-H 在 NGS 上建立。 然而，对于“弱”MMR 基因，包括 PMS2 和 MSH6，当且仅当同时存在至少 MSI 低或超突变时，单等位基因失活将被允许用于资格目的。
  • 如果存在“强”MMR 基因（MLH1 和 MSH2）的双等位基因失活，则患者必须表现出 MSI-H。 然而，如果用于 MSI 分析的肿瘤 DNA 是在 NGS 之前 > 6 个月获得的，则应重复 NGS 以确定是否已发生 MSI-H。 如果存在 MSI-H，将允许“强”MMR 基因的单等位基因失活；在这种情况下，假定存在双等位基因失活，但由于技术问题（例如对拷贝丢失的敏感性低），未检测到第二个失活事件。

• 足够的器官功能：

  • 血红蛋白 (hgb) > 9.0 克/分升，
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/ uL，
  • 血小板 > 100,000/uL，
  • 总胆红素 1.5 x ULN 或直接胆红素 ULN 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者
  • ALT 和 AST 2.5 x ULN（肝转移参与者为 5 x ULN）（允许 Child-Pugh A 级和 B 级；Child-Pugh C 级除外）。
  • 筛选评估期间肌酐 < (2.0 mg/dL)（如果 EGFR >30 mL/min/1.73，则允许 >2.0 平方米）。
• 受试者必须同意在治疗期间加上最后一剂研究治疗后的额外 120 天采取避孕措施，并且在此期间必须避免捐献精子。

排除标准：

• 脑转移。
• 先前使用抗 PD1、抗 PDL1 或抗 PD L2 药物或使用针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）的药物进行治疗。
• 前列腺癌的抗肿瘤治疗必须在第 1 天（开始派姆单抗）前 > 2 周完成；化疗必须在第 1 天之前 > 4 周完成。
• 在 [随机化/分配] 之前的 4 周内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗 [可以考虑缩短激酶抑制剂或其他半衰期短药物的间隔时间]。

注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 1 级或基线。 患有 2 级神经病的参与者可能符合条件。

• 可能会降低 PSA 水平的草药和非草药产品，除了用于治疗潮热的药物去势和甲地孕酮（最多允许使用 40 毫克/天）。
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗 2 周）允许进行 1 周的清除。
• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。

注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

• 如果受试者接受过大手术，他们必须在开始治疗前 4 周内从干预的毒性或并发症中充分恢复。
• 在第 1 天之前的 24 个月内需要治疗的非前列腺活动性恶性肿瘤病史，非肌肉浸润性尿路上皮癌和非黑色素瘤皮肤癌除外。
• 活动性感染或需要用抗生素治疗的病症。
• 第 1 天后 2 周内使用免疫抑制剂量的全身药物，例如皮质类固醇（剂量 > 10 mg/天泼尼松或等效剂量）。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
• 活动性自身免疫性疾病或在过去两年内需要免疫抑制药物（例如，慢性类固醇、甲氨蝶呤、他克莫司等）的自身免疫性疾病病史。
• 活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎疾病，由乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎抗体（抗-HCV）在筛选时呈阳性确定。 如果呈阳性，则需要进一步检测定量水平以排除活动性感染。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史。 注意：筛查期间不需要进行乙型和丙型肝炎以及 HIV 检测。
• 在注册后 30 天内接种活疫苗。
• 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（3 级）。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 受试者计划在研究的预计持续时间内怀孕或生育孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。