Een onderzoek naar CHeckpoint-remmers bij mannen met progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, gekenmerkt door een mismatch-reparatiedeficiëntie of biallelische CDK12-inactivatie (CHOMP)

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon moet 18 jaar of ouder zijn op het moment dat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
• De proefpersoon (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor het onderzoek.
• Pathologische diagnose van prostaatkanker of adenocarcinoom of kleincellige histologie.
• Gemetastaseerde ziekte zoals gedocumenteerd door technetium-99m (99mTc) botscan of gemetastaseerde laesies door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans (viscerale of lymfeklierziekte). CT-gedeelte van FDG-PET/CT of scan kan worden gebruikt om in aanmerking te komen. NaF PET-CT is een alternatief voor 99mTc botscan. Als lymfekliermetastase het enige bewijs is van metastatische ziekte, moet deze 1,5 cm in de korte as zijn en boven het niveau van de iliacale vertakking liggen. Beeldvormingsonderzoeken om te bepalen of u in aanmerking komt, moeten binnen 60 dagen na dag 1 worden voltooid.

• Progressieve castratieresistente prostaatkanker zoals gedefinieerd door serumtestosteron < 50 ng/ml en een van de volgende:

  • PSA-progressie bevestigd door Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG3),
  • Radiografische progressie van zachte weefsels volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (iRECIST 1.1) aangepast op basis van PCWG3, of radiografische progressie van bot volgens PCWG3.
• Voorafgaand gebruik van een nieuwe AR-signaleringsremmer gedurende 4 weken, inclusief abirateronacetaat plus prednison/prednisolon, enzalutamide, apalutamide en/of darolutamide.

OPMERKING: Deze AR-signaleringsremmers zijn mogelijk gebruikt voor mCSPC, M0CRPC en/of mCRPC.

• Lopende chirurgische of medische castratie, met testosteronniveaus van
• ECOG PS-cijfer van 0-1.
• Metastatische laesie die vatbaar is voor biopsie en uitgevoerd binnen 180 dagen na dag 1.

• dMMR of CDK12-/- zoals bepaald door somatisch tumor-DNA NGS.

  • Monoallelische of biallelische inactivatie van CDK12 op NGS wordt voldoende geacht om in aanmerking te komen.
  • MMR-genen omvatten: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 en PMS2.
  • dMMR is vastgesteld door MSI-H op NGS. Voor "zwakke" MMR-genen, inclusief PMS2 en MSH6, zal monoallelische inactivatie echter worden toegestaan ​​om in aanmerking te komen als en alleen als er ten minste MSI-laag of hypermutatie aanwezig is.
  • Als er sprake is van biallelische inactivatie van "sterke" MMR-genen (MLH1 en MSH2), moeten patiënten MSI-H manifesteren. Als het tumor-DNA dat voor MSI-analyse wordt gebruikt echter > 6 maanden voorafgaand aan NGS is verkregen, moet de NGS worden herhaald om te bepalen of MSI-H zich heeft ontwikkeld. Monoallelische inactivatie van "sterke" MMR-genen is toegestaan ​​als MSI-H aanwezig is; in dit scenario wordt aangenomen dat biallelische inactivatie aanwezig is, maar de tweede inactiverende gebeurtenis werd niet gedetecteerd vanwege technische problemen zoals een lage gevoeligheid voor kopieerverlies.

• Adequate orgaanfunctie:

  • Hemoglobine (hgb) > 9,0 g/dl,
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/ uL,
  • Bloedplaatjes > 100.000/ uL,
  • Totaal bilirubine 1,5 x ULN OF direct bilirubine ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN
  • ALAT en ASAT 2,5 x ULN (5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (Child-Pugh klasse A en B toegestaan; Child-Pugh klasse C is uitgesloten).
  • Creatinine < (2,0 mg/dL) tijdens screeningevaluatie (>2,0 is toegestaan ​​als EGFR >30 ml/min/1,73 m²).
• De proefpersoon moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode plus nog eens 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet gedurende deze periode afzien van het doneren van sperma.

Uitsluitingscriteria:

• Hersenmetastasen.
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD1-, anti-PDL1- of anti-PDL2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Anti-neoplastische therapieën voor prostaatkanker moeten > 2 weken vóór dag 1 (start van pembrolizumab) voltooid zijn; chemotherapie moet > 4 weken voor dag 1 voltooid zijn.
• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan [randomisatie/toewijzing].

Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot graad 1 of baseline. Deelnemers met graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.

• Kruiden- en niet-kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen, behalve medische castratie en megestrol (tot 40 mg/dag is toegestaan) voor opvliegers.
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

• Als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet deze binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van de therapie voldoende zijn hersteld van de toxiciteit of complicaties van de ingreep.
• Voorgeschiedenis van niet-prostaatactieve maligniteit waarvoor behandeling nodig was in de 24 maanden voorafgaand aan dag 1, behalve voor niet-spierinvasieve urotheelkanker en niet-melanome huidkanker.
• Actieve infectie of aandoeningen die behandeling met antibiotica vereisen.
• Immunosuppressieve doses van systemische medicatie, zoals corticosteroïden (doses > 10 mg/dag prednison of equivalent), binnen 2 weken na dag 1.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve medicatie nodig is in de afgelopen twee jaar (bijv. chronische steroïden, methotrexaat, tacrolimus, enz.).
• Actieve of chronische hepatitis B- of hepatitis C-ziekte zoals bepaald door hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positiviteit bij screening. Indien positief, is verder testen van kwantitatieve niveaus vereist om actieve infectie uit te sluiten.
• Geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). LET OP: Hepatitis B en C en HIV-testen zijn NIET vereist tijdens de screening.
• Gevaccineerd met een levend vaccin binnen 30 dagen na inschrijving.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• De proefpersoon is van plan om kinderen te verwekken of te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.