Eine Studie über Checkpoint-Inhibitoren bei Männern mit progressivem, metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, der durch einen Mismatch-Reparaturmangel oder eine biallelische CDK12-Inaktivierung gekennzeichnet ist (CHOMP)

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre oder älter sein.
• Der Proband (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) muss eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgeben.
• Pathologische Diagnose von Prostatakrebs Adenokarzinom oder kleinzellige Histologie.
• Metastatische Erkrankung, dokumentiert durch Technetium-99m (99mTc)-Knochenscan oder metastatische Läsionen durch Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans (Viszeral- oder Lymphknotenerkrankung). Der CT-Teil von FDG-PET/CT oder Scan kann für die Eignung verwendet werden. NaF-PET-CT ist eine Alternative zum 99mTc-Knochenscan. Wenn Lymphknotenmetastasen der einzige Hinweis auf eine metastatische Erkrankung sind, müssen sie 1,5 cm in der kurzen Achse und über dem Niveau der Bifurkation iliaca liegen. Bildgebungsstudien zur Bestimmung der Eignung müssen innerhalb von 60 Tagen nach Tag 1 abgeschlossen sein.

• Fortschreitender kastrationsresistenter Prostatakrebs, definiert durch Serum-Testosteron < 50 ng/ml und einem der Folgenden:

  • PSA-Progression von der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG3) bestätigt,
  • Radiologische Progression von Weichteilen gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (iRECIST 1.1), modifiziert basierend auf PCWG3, oder radiologische Progression von Knochen gemäß PCWG3.
• Vorherige Anwendung eines neuartigen AR-Signalisierungsinhibitors für 4 Wochen, einschließlich Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon, Enzalutamid, Apalutamid und/oder Darolutamid.

HINWEIS: Diese AR-Signalisierungsinhibitoren wurden möglicherweise für mCSPC, M0CRPC und/oder mCRPC verwendet.

• Laufende chirurgische oder medizinische Kastration mit Testosteronspiegeln von
• ECOG-PS-Bewertung von 0-1.
• Metastatische Läsion, die für eine Biopsie zugänglich ist und innerhalb von 180 Tagen nach Tag 1 durchgeführt wird.

• dMMR oder CDK12-/-, bestimmt durch somatische Tumor-DNA NGS.

  • Entweder eine monoallelische oder biallelische Inaktivierung von CDK12 auf NGS wird als ausreichend für Eignungszwecke angesehen.
  • Zu den MMR-Genen gehören: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 und PMS2.
  • dMMR wird von MSI-H auf NGS eingerichtet. Für "schwache" MMR-Gene, einschließlich PMS2 und MSH6, wird die monoallelische Inaktivierung jedoch nur dann und nur dann für Zulassungszwecke zugelassen, wenn gleichzeitig mindestens eine MSI-niedrige oder Hypermutation vorliegt.
  • Wenn es eine biallelische Inaktivierung von "starken" MMR-Genen (MLH1 und MSH2) gibt, müssen die Patienten MSI-H manifestieren. Wenn die für die MSI-Analyse verwendete Tumor-DNA jedoch > 6 Monate vor NGS gewonnen wurde, sollte die NGS wiederholt werden, um festzustellen, ob sich MSI-H entwickelt hat. Die monoallelische Inaktivierung von "starken" MMR-Genen ist erlaubt, wenn MSI-H vorhanden ist; In diesem Szenario wird angenommen, dass eine biallelische Inaktivierung vorliegt, das zweite Inaktivierungsereignis jedoch aufgrund technischer Probleme, wie z. B. einer geringen Empfindlichkeit für Kopierverlust, nicht erkannt wurde.

• Ausreichende Organfunktion:

  • Hämoglobin (hgb) > 9,0 g/dl,
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/μl,
  • Blutplättchen > 100.000/μl,
  • Gesamtbilirubin 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln >1,5 x ULN
  • ALT und AST 2,5 x ULN (5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (Child-Pugh-Klasse A und B erlaubt; Child-Pugh-Klasse C ist ausgeschlossen).
  • Kreatinin < (2,0 mg/dL) während der Screening-Bewertung (>2,0 ist zulässig, wenn EGFR >30 ml/min/1,73 m2).
• Der Proband muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums plus weitere 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden, und darf während dieses Zeitraums keine Spermien spenden.

Ausschlusskriterien:

• Hirnmetastasen.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-PDL1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Antineoplastische Therapien bei Prostatakrebs müssen > 2 Wochen vor Tag 1 (Einleitung von Pembrolizumab) abgeschlossen sein; Die Chemotherapie muss > 4 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen sein.
• Hat vor der [Randomisierung/Zuteilung] eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen].

Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien bis Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

• Pflanzliche und nicht-pflanzliche Produkte, die den PSA-Spiegel senken können, mit Ausnahme von medizinischer Kastration und Megestrol (bis zu 40 mg/Tag sind erlaubt) gegen Hitzewallungen.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist für die palliative Bestrahlung (2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

• Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Therapie angemessen von den Toxizitäten oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Vorgeschichte von nicht-prostataaktiver Malignität, die in den 24 Monaten vor Tag 1 behandelt werden musste, mit Ausnahme von nicht-muskelinvasivem Urothelkrebs und nicht-melanozytärem Hautkrebs.
• Aktive Infektion oder Zustände, die eine Behandlung mit Antibiotika erfordern.
• Immunsuppressive Dosen von systemischen Medikamenten wie Kortikosteroiden (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten zwei Jahre immunsuppressive Medikamente erfordert (z. B. chronische Steroide, Methotrexat, Tacrolimus usw.).
• Aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Erkrankung, bestimmt durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV)-Positivität beim Screening. Im positiven Fall sind weitere quantitative Tests erforderlich, um eine aktive Infektion auszuschließen.
• Vorgeschichte eines positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV). HINWEIS: Hepatitis B und C und HIV-Tests sind während des Screenings NICHT erforderlich.
• Geimpft mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Das Subjekt plant, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.