Uno studio sugli inibitori di CHeckpoint negli uomini con cancro alla prostata metastatico resistente al castrato progressivo caratterizzato da un deficit di riparazione del mismatch o inattivazione biallelica del CDK12 (CHOMP)

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Il soggetto (o il rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) deve fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Diagnosi patologica di carcinoma prostatico di adenocarcinoma o istologia a piccole cellule.
• Malattia metastatica documentata dalla scintigrafia ossea con tecnezio-99m (99mTc) o lesioni metastatiche mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) (malattia viscerale o dei linfonodi). La porzione TC di FDG-PET/TC o la scansione possono essere utilizzate per l'idoneità. NaF PET-CT è un'alternativa alla scintigrafia ossea 99mTc. Se la metastasi linfonodale è l'unica prova di malattia metastatica, deve essere 1,5 cm in asse corto e sopra il livello della biforcazione iliaca. Gli studi di imaging allo scopo di determinare l'idoneità devono essere completati entro 60 giorni dal Giorno 1.

• Carcinoma della prostata resistente alla castrazione progressivo come definito da testosterone sierico < 50 ng/mL e uno dei seguenti:

  • Progressione del PSA confermata dal gruppo di lavoro sugli studi clinici sul cancro alla prostata (PCWG3),
  • Progressione radiografica dei tessuti molli secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (iRECIST 1.1) modificata in base a PCWG3 o progressione radiografica dell'osso secondo PCWG3.
• Precedente uso di un nuovo inibitore della segnalazione AR per 4 settimane, tra cui abiraterone acetato più prednisone/prednisolone, enzalutamide, apalutamide e/o darolutamide.

NOTA: questi inibitori di segnalazione AR potrebbero essere stati utilizzati per mCSPC, M0CRPC e/o mCRPC.

• Castrazione chirurgica o medica in corso, con livelli di testosterone di
• Grado ECOG PS di 0-1.
• Lesione metastatica suscettibile di biopsia ed eseguita entro 180 giorni dal giorno 1.

• dMMR o CDK12-/- come determinato dal DNA del tumore somatico NGS.

  • L'inattivazione monoallelica o biallelica di CDK12 su NGS è considerata sufficiente ai fini dell'ammissibilità.
  • I geni MMR includono: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 e PMS2.
  • dMMR è stabilito da MSI-H su NGS. Tuttavia, per i geni MMR "deboli", inclusi PMS2 e MSH6, l'inattivazione monoallelica sarà consentita ai fini dell'ammissibilità se e solo se è presente almeno MSI basso o ipermutazione concomitante.
  • Se c'è inattivazione biallelica dei geni MMR "forti" (MLH1 e MSH2), allora i pazienti devono manifestare MSI-H. Tuttavia, se il DNA del tumore utilizzato per l'analisi MSI è stato ottenuto > 6 mesi prima dell'NGS, l'NGS deve essere ripetuto per determinare se si è sviluppato MSI-H. L'inattivazione monoallelica dei geni MMR "forti" sarà consentita se è presente MSI-H; in questo scenario si presume che sia presente l'inattivazione biallelica ma il secondo evento di inattivazione non è stato rilevato a causa di problemi tecnici come la bassa sensibilità per la perdita di copia.

• Adeguata funzione degli organi:

  • Emoglobina (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/ uL,
  • Piastrine > 100.000/ uL,
  • Bilirubina totale 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN
  • ALT e AST 2,5 x ULN (5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (classe Child-Pugh A e B consentite; classe Child-Pugh C esclusa).
  • Creatinina < (2,0 mg/dL) durante la valutazione di screening (>2,0 è consentito se EGFR >30 mL/min/1,73 m2).
• Il soggetto deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento più altri 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e deve astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali.
• Precedente trattamento con un agente anti-PD1, anti-PDL1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137).
• Le terapie antineoplastiche per il carcinoma della prostata devono essere completate > 2 settimane prima del giorno 1 (inizio del pembrolizumab); la chemioterapia deve essere completata > 4 settimane prima del Giorno 1.
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima della [randomizzazione/allocazione].

Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie al grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado 2 possono essere idonei.

• Prodotti a base di erbe e non a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA diversi dalla castrazione medica e dal megestrolo (sono consentiti fino a 40 mg/giorno) per le vampate di calore.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (2 settimane di radioterapia) per le malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

• Se un soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalle tossicità o dalle complicanze dell'intervento entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia.
• - Anamnesi di tumore maligno attivo non prostatico che richiede trattamento nei 24 mesi precedenti al giorno 1, ad eccezione del carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo e del carcinoma cutaneo non melanoma.
• Infezione attiva o condizioni che richiedono un trattamento con antibiotici.
• Dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come i corticosteroidi (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente), entro 2 settimane dal Giorno 1.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori negli ultimi due anni (ad esempio, steroidi cronici, metotrexato, tacrolimus, ecc.).
• Epatite B attiva o cronica o malattia da epatite C determinata dall'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dall'anticorpo centrale dell'epatite B o dalla positività dell'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) allo screening. Se positivo, è necessario un ulteriore test dei livelli quantitativi per escludere l'infezione attiva.
• Storia del test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NOTA: il test dell'epatite B e C e dell'HIV NON è richiesto durante lo screening.
• Vaccinato con un vaccino vivo entro 30 giorni dall'arruolamento.
• Ha una grave ipersensibilità (grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Il soggetto ha in programma di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.