Исследование ингибиторов контрольных точек у мужчин с прогрессирующим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, характеризующимся дефицитом репарации несоответствия или биаллельной инактивацией CDK12 (CHOMP)

Критерии включения:

• Субъект должен быть старше 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Субъект (или законный представитель, если применимо) должен дать письменное информированное согласие на исследование.
• Патологический диагноз рака предстательной железы аденокарциномы или мелкоклеточной гистологии.
• Метастатическое заболевание, подтвержденное сканированием костей с технецием-99m (99mTc), или метастатическое поражение с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (заболевание внутренних органов или лимфатических узлов). КТ-фрагмент ФДГ-ПЭТ/КТ или сканирование могут быть использованы для соответствия требованиям. ПЭТ-КТ с NaF является альтернативой сканированию костей с 99mTc. Если метастазы в лимфатические узлы являются единственным признаком метастатического заболевания, они должны быть на 1,5 см по короткой оси и выше уровня бифуркации подвздошной кости. Визуализирующие исследования для определения права на участие должны быть завершены в течение 60 дней после 1-го дня.

• Прогрессирующий резистентный к кастрации рак предстательной железы, определяемый уровнем тестостерона в сыворотке крови < 50 нг/мл и одним из следующих признаков:

  • Прогрессирование ПСА подтверждено Рабочей группой по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG3),
  • Рентгенологическое прогрессирование мягких тканей в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (iRECIST 1.1), модифицированная на основе PCWG3, или рентгенографическое прогрессирование кости в соответствии с PCWG3.
• Предварительное использование нового ингибитора передачи сигналов АР в течение 4 недель, включая абиратерона ацетат плюс преднизолон/преднизолон, энзалутамид, апалутамид и/или даролутамид.

ПРИМЕЧАНИЕ. Эти ингибиторы передачи сигналов AR могли использоваться для mCSPC, M0CRPC и/или mCRPC.

• Текущая хирургическая или медицинская кастрация с уровнем тестостерона
• Оценка ECOG PS 0-1.
• Метастатическое поражение, поддающееся биопсии, выполненной в течение 180 дней после 1-го дня.

• dMMR или CDK12-/-, как определено с помощью NGS ДНК соматической опухоли.

  • Либо моноаллельная, либо биаллельная инактивация CDK12 на NGS считается достаточной для целей приемлемости.
  • Гены MMR включают: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 и PMS2.
  • dMMR устанавливается MSI-H на NGS. Однако для «слабых» генов MMR, включая PMS2 и MSH6, моноаллельная инактивация будет разрешена для целей приемлемости, если и только если одновременно присутствует по крайней мере MSI-low или гипермутация.
  • Если имеется биаллельная инактивация «сильных» генов MMR (MLH1 и MSH2), то у пациентов должен проявляться MSI-H. Однако, если опухолевая ДНК, используемая для анализа MSI, была получена более чем за 6 месяцев до NGS, то NGS следует повторить, чтобы определить, развился ли MSI-H. Моноаллельная инактивация «сильных» генов MMR будет разрешена, если присутствует MSI-H; в этом сценарии предполагается, что двуаллельная инактивация присутствует, но второе событие инактивации не было обнаружено из-за технических проблем, таких как низкая чувствительность к потере копии.

• Адекватная функция органов:

  • Гемоглобин (hgb) > 9,0 г/дл,
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл,
  • Тромбоциты > 100 000/мкл,
  • Общий билирубин 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН
  • АЛТ и АСТ 2,5 х ВГН (5 х ВГН для участников с метастазами в печень) (классы А и В по Чайлд-Пью разрешены; класс С по Чайлд-Пью исключен).
  • Креатинин < (2,0 мг/дл) во время скрининговой оценки (> 2,0 допускается, если EGFR > 30 мл/мин/1,73 м2).
• Субъект должен согласиться использовать противозачаточные средства в течение периода лечения плюс дополнительные 120 дней после последней дозы исследуемого лечения и должен воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Критерий исключения:

• Метастазы в головной мозг.
• Предшествующее лечение агентом против PD1, анти-PDL1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137).
• Противоопухолевую терапию рака предстательной железы необходимо завершить > за 2 недели до 1-го дня (начало приема пембролизумаба); химиотерапия должна быть завершена более чем за 4 недели до 1-го дня.
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до [рандомизации/распределения].

Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией 2 степени могут иметь право на участие.

• Растительные и нерастительные продукты, которые могут снижать уровень ПСА, кроме медикаментозной кастрации и мегестрола (разрешена доза до 40 мг/день) при приливах.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. При паллиативном облучении (2 недели лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности или осложнений после вмешательства в течение 4 недель до начала терапии.
• Злокачественное новообразование, не связанное с активностью предстательной железы, в анамнезе, требующее лечения в течение 24 месяцев до дня 1, за исключением немышечно-инвазивного уротелиального рака и немеланомного рака кожи.
• Активная инфекция или состояния, требующие лечения антибиотиками.
• Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как кортикостероиды (дозы > 10 мг/день преднизолона или эквивалента), в течение 2 недель после 1-го дня.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое требует приема иммунодепрессантов в течение последних двух лет (например, хронические стероиды, метотрексат, такролимус и т. д.).
• Заболевание активным или хроническим гепатитом В или гепатитом С, определяемое по положительному результату на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), ядерное антитело гепатита В или антитело гепатита С (анти-ВГС) при скрининге. В случае положительного результата требуется дальнейшее тестирование количественных уровней, чтобы исключить активную инфекцию.
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе. ПРИМЕЧАНИЕ. Во время скрининга тестирование на гепатит B и C и ВИЧ НЕ требуется.
• Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней после зачисления.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (степень 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Субъект планирует зачать ребенка или стать отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.