Tutkimus tarkistuspisteen estäjistä miehillä, joilla on progressiivinen metastaattinen kastraattiresistentti eturauhassyöpä, jolle on tyypillistä epäsuhtaisuuden korjaamisen puute tai kaksialleelinen CDK12-inaktivaatio (CHOMP)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavan on oltava vähintään 18-vuotias Ilmoitettua suostumusta allekirjoitetessaan.
• Tutkittavan (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävän edustajan) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen.
• Adenokarsinooman eturauhassyövän patologinen diagnoosi tai pienisoluinen histologia.
• Metastaattinen sairaus dokumentoituna teknetium-99m (99mTc) luukuvauksella tai metastaattiset leesiot tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) (viskeraalinen tai imusolmukkeiden sairaus). FDG-PET:n/CT:n tai skannauksen CT-osaa voidaan käyttää kelpoisuuden määrittämiseen. NaF PET-CT on vaihtoehto 99mTc-luun skannaukselle. Jos imusolmukkeiden etäpesäke on ainoa todiste etäpesäkkeestä, sen on oltava 1,5 cm lyhyellä akselilla ja suoliluun haarautuman tason yläpuolella. Kuvantamistutkimukset kelpoisuuden määrittämiseksi on suoritettava 60 päivän kuluessa päivästä 1.

• Progressiivinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jonka seerumin testosteronipitoisuus on < 50 ng/ml ja jokin seuraavista:

  • PSA:n eteneminen vahvistettu eturauhassyövän kliinisten tutkimusten työryhmässä (PCWG3),
  • Pehmytkudosten radiografinen eteneminen kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien, version 1.1 (iRECIST 1.1) mukaan PCWG3:een perustuen, tai luun radiografinen eteneminen PCWG3:n mukaisesti.
• Uuden AR-signaloinnin estäjän aikaisempi käyttö 4 viikon ajan, mukaan lukien abirateroniasetaatti plus prednisoni/prednisoloni, enzalutamidi, apalutamidi ja/tai darolutamidi.

HUOMAUTUS: Näitä AR-signaloinnin estäjiä on saatettu käyttää mCSPC:lle, M0CRPC:lle ja/tai mCRPC:lle.

• Meneillään oleva kirurginen tai lääketieteellinen kastraatio testosteronitasolla
• ECOG PS arvosana 0-1.
• Metastaattinen leesio, josta voidaan ottaa biopsia ja joka tehdään 180 päivän kuluessa päivästä 1.

• dMMR tai CDK12-/- määritettynä somaattisen kasvaimen DNA:n NGS:llä.

  • CDK12:n monoalleelinen tai kaksialleelinen inaktivointi NGS:ssä katsotaan riittäväksi kelpoisuustarkoituksiin.
  • MMR-geenejä ovat: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 ja PMS2.
  • MSI-H määrittää dMMR:n NGS:llä. Kuitenkin "heikoille" MMR-geeneille, mukaan lukien PMS2 ja MSH6, monoalleelinen inaktivointi sallitaan kelpoisuustarkoituksiin, jos ja vain, jos samanaikaisesti esiintyy vähintään matala MSI-taso tai hypermutaatio.
  • Jos "vahvojen" MMR-geenien (MLH1 ja MSH2) kaksialleelinen inaktivaatio tapahtuu, potilaiden on ilmennyt MSI-H:ta. Jos MSI-analyysiin käytetty kasvain-DNA kuitenkin saatiin > 6 kuukautta ennen NGS:ää, NGS on toistettava sen määrittämiseksi, onko MSI-H:ta kehittynyt. "Vahvojen" MMR-geenien monoalleelinen inaktivointi sallitaan, jos MSI-H on läsnä; tässä skenaariossa oletetaan, että kaksialleelinen inaktivaatio on läsnä, mutta toista inaktivointitapahtumaa ei havaittu teknisistä syistä, kuten alhainen herkkyys kopioinnin häviämiselle.

• Riittävä elimen toiminta:

  • Hemoglobiini (hgb) > 9,0 g/dl,
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/ul,
  • Verihiutaleet > 100 000/ul,
  • Kokonaisbilirubiini 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
  • ALT ja AST 2,5 x ULN (5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja) (Child-Pugh-luokat A ja B sallittu; Child-Pugh-luokka C ei ole suljettu).
  • Kreatiniini < (2,0 mg/dl) seulontaarvioinnin aikana (>2,0 on sallittu, jos EGFR >30 ml/min/1,73 m2).
• Tutkittavan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana sekä vielä 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Aivojen metastaasit.
• Aiempi käsittely anti-PD1-, anti-PDL1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Eturauhassyövän antineoplastiset hoidot on saatava päätökseen > 2 viikkoa ennen päivää 1 (pembrolitsumabihoidon aloitus); kemoterapia on saatava päätökseen > 4 viikkoa ennen päivää 1.
• On saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä [satunnaistaminen/allokaatio] [satunnaistaminen/allokaatio] [voisi harkita lyhyempää väliä kinaasiestäjille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille].

Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista 1. asteeseen tai perustilaan. Osallistujat, joilla on asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.

• Kasviperäiset ja muut kuin kasviperäiset tuotteet, jotka voivat alentaa PSA-tasoja, lukuun ottamatta lääketieteellistä kastraatiota ja megestrolia (enintään 40 mg/vrk) kuumia aaltoja varten.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (2 viikkoa sädehoitoa) muihin kuin keskushermostosairauksiin.
• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

• Jos koehenkilölle on tehty suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi toimenpiteen toksisuudesta tai komplikaatioista 4 viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista.
• Anamneesissa ei-eturauhasen aktiivinen pahanlaatuisuus, joka vaati hoitoa 24 kuukauden aikana ennen päivää 1, paitsi ei-lihakseen invasiivinen uroteelisyöpä ja ei-melanooma-ihosyöpä.
• Aktiivinen infektio tai tilat, jotka vaativat antibioottihoitoa.
• Systeemisten lääkkeiden, kuten kortikosteroidien, immunosuppressiiviset annokset (annokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) 2 viikon sisällä päivästä 1.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivisia lääkkeitä viimeisen kahden vuoden aikana (esim. krooniset steroidit, metotreksaatti, takrolimuusi jne.).
• Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -sairaus määritettynä hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aineen tai hepatiitti C -vasta-aineen (anti-HCV) positiivisuuden perusteella seulonnassa. Jos positiivinen, kvantitatiivisten tasojen lisätestaus vaaditaan aktiivisen infektion sulkemiseksi pois.
• Aiemmat positiiviset testit ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta. HUOMAA: B- ja C-hepatiitti- ja HIV-testausta EI vaadita seulonnan aikana.
• Rokotetaan elävällä rokotteella 30 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
• On vakava yliherkkyys (aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Koehenkilö suunnittelee tulevaa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennustetun keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.