Um estudo de inibidores de checkpoint em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração progressivo caracterizado por uma deficiência de reparo incompatível ou inativação bialélica de CDK12 (CHOMP)

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter 18 anos de idade ou mais no momento em que o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é assinado.
• O sujeito (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) deve fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Diagnóstico patológico de câncer de próstata de adenocarcinoma ou histologia de pequenas células.
• Doença metastática documentada por cintilografia óssea com tecnécio-99m (99mTc) ou lesões metastáticas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) (doença visceral ou linfonodal). A porção CT de FDG-PET/CT ou varredura pode ser usada para elegibilidade. NaF PET-CT é uma alternativa à cintilografia óssea com 99mTc. Se a metástase linfonodal for a única evidência de doença metastática, ela deve ter 1,5 cm no eixo curto e acima do nível da bifurcação ilíaca. Os estudos de imagem com a finalidade de determinar a elegibilidade devem ser concluídos no prazo de 60 dias a partir do dia 1.

• Câncer de próstata resistente à castração progressivo, definido por testosterona sérica < 50 ng/mL e um dos seguintes:

  • Progressão de PSA confirmada pelo Grupo de Trabalho de Ensaios Clínicos de Câncer de Próstata (PCWG3),
  • Progressão radiográfica de tecidos moles de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (iRECIST 1.1) modificado com base no PCWG3, ou progressão radiográfica do osso de acordo com o PCWG3.
• Uso prévio de um novo inibidor de sinalização AR por 4 semanas, incluindo acetato de abiraterona mais prednisona/prednisolona, ​​enzalutamida, apalutamida e/ou darolutamida.

NOTA: Esses inibidores de sinalização AR podem ter sido usados ​​para mCSPC, M0CRPC e/ou mCRPC.

• Castração médica ou cirúrgica em andamento, com níveis de testosterona de
• Grau ECOG PS de 0-1.
• Lesão metastática que é passível de biópsia e realizada dentro de 180 dias do Dia 1.

• dMMR ou CDK12-/- conforme determinado por DNA tumoral somático NGS.

  • A inativação monoalélica ou bialélica de CDK12 em NGS é considerada suficiente para fins de elegibilidade.
  • Os genes MMR incluem: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 e PMS2.
  • dMMR é estabelecido por MSI-H em NGS. No entanto, para genes MMR "fracos", incluindo PMS2 e MSH6, a inativação monoalélica será permitida para fins de elegibilidade se e somente se houver pelo menos MSI baixo ou hipermutação concomitantemente presente.
  • Se houver inativação bialélica de genes MMR "fortes" (MLH1 e MSH2), os pacientes devem manifestar MSI-H. No entanto, se o DNA do tumor utilizado para análise de MSI foi obtido > 6 meses antes do NGS, o NGS deve ser repetido para determinar se o MSI-H se desenvolveu. A inativação monoalélica de genes MMR "fortes" será permitida se MSI-H estiver presente; neste cenário, presume-se que a inativação bialélica esteja presente, mas o segundo evento de inativação não foi detectado devido a problemas técnicos, como baixa sensibilidade para perda de cópia.

• Função adequada dos órgãos:

  • Hemoglobina (hgb) > 9,0 g/dL,
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/ uL,
  • Plaquetas > 100.000/uL,
  • Bilirrubina total 1,5 x LSN OU bilirrubina direta LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
  • ALT e AST 2,5 x LSN (5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (classe A e B de Child-Pugh permitida; classe C de Child-Pugh é excluída).
  • Creatinina < (2,0 mg/dL) durante a avaliação de triagem (>2,0 é permitido se EGFR >30 mL/min/1,73 m2).
• O sujeito deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento mais 120 dias adicionais após a última dose do tratamento do estudo e deve abster-se de doar esperma durante este período.

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais.
• Tratamento prévio com um agente anti-PD1, anti-PDL1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).
• Terapias antineoplásicas para câncer de próstata devem ser concluídas > 2 semanas antes do Dia 1 (início de pembrolizumabe); a quimioterapia deve ser concluída > 4 semanas antes do Dia 1.
• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas [pode considerar intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta] antes de [randomização/alocação].

Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores ao Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis.

• Produtos fitoterápicos e não fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA, exceto castração médica e megestrol (até 40 mg/dia são permitidos) para ondas de calor.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

• Se um indivíduo foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente das toxicidades ou complicações da intervenção dentro de 4 semanas antes do início da terapia.
• História de malignidade ativa não prostática que requer tratamento nos 24 meses anteriores ao Dia 1, exceto para câncer urotelial não invasivo muscular e câncer de pele não melanoma.
• Infecção ativa ou condições que requerem tratamento com antibióticos.
• Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como corticosteroides (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), dentro de 2 semanas após o Dia 1.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune que requer medicamentos imunossupressores nos últimos dois anos (por exemplo, esteróides crônicos, metotrexato, tacrolimus, etc.).
• Hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica, conforme determinado pela positividade do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo central da hepatite B ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) na triagem. Se positivo, testes adicionais de níveis quantitativos para descartar infecção ativa são necessários.
• Histórico de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). NOTA: O teste de hepatite B e C e HIV NÃO é necessário durante a triagem.
• Vacinado com uma vacina viva dentro de 30 dias após a inscrição.
• Apresenta hipersensibilidade grave (grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• O sujeito está planejando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.