불일치 복구 결핍 또는 이대립유전자 CDK12 불활성화가 특징인 진행성 전이성 거세 저항성 전립선암 남성의 CHeckpoint 억제제에 대한 연구 (CHOMP)
불일치 복구 결핍 또는 이중대립유전자 CDK12 불활성화가 특징인 진행성 전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 남성의 체크포인트 억제제에 대한 2상 연구
연구 개요
상세 설명
연구 계획:
이것은 불일치 복구 결핍(dMMR) 또는 CDK12의 이중대립유전자 불활성화(CDK12- /-). 이 연구는 선택된 유전적 돌연변이와 생검으로 교정할 수 있는 적어도 하나의 전이성 병변을 가진 mCRPC 환자를 등록할 것입니다. 모든 환자는 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타마이드와 같은 mCRPC 요법의 이전 라인에서 적어도 한 가지 진행이 있어야 합니다. 적격 환자는 최소 12주(4주기)의 펨브롤리주맙(200mg IV)을 받게 됩니다.
방법론:
종양에서 불일치 복구 결핍 또는 CDK12의 이중대립유전자 비활성화가 있는 환자가 이 연구에 적합합니다. 환자가 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타마이드를 포함하여 mCRPC에 대해 적어도 하나의 이전 요법을 진행한 경우, 그는 유전자 스크리닝을 시작할 자격이 있습니다. 이러한 돌연변이가 있는 환자는 보관 조직 또는 혈액을 사용한 치료 표준 유전자 검사를 통해 주로 확인됩니다. 표본은 환자가 연구 약물(펨브롤리주맙)을 받는 데 필요한 돌연변이가 있는지 확인하기 위해 유전자 검사를 위해 VA 승인 공급업체로 보내집니다. 자격이 있는 경우 환자는 주 치료 ICF에 서명하고 선별 절차를 진행합니다. 일단 등록되면 환자는 전이성 병변의 생검(기준선 생검)을 거쳐 분자 상관 관계를 확인합니다. 환자에게 유전적 돌연변이를 식별하는 데 사용할 보관 조직이나 혈액이 없는 경우 전이성 병변의 생검을 사용하여 유전적 돌연변이를 식별하고 분자 상관 관계를 식별합니다.
환자가 모든 자격 기준을 충족하면 펨브롤리주맙을 받게 됩니다. 펨브롤리주맙은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 매 3주마다 200mg의 시작 용량으로 정맥 내 투여됩니다. 치료하는 동안 환자는 테스토스테론의 거세 수준(50 ng/dl)을 유지하기 위해 치료 전에 GnRH 유사체를 동시에 받거나 양측 고환 절제술을 받게 됩니다. 진행 시 환자는 기본 생검의 동일한 전이성 병변에 대해 두 번째 생검을 받게 됩니다. 기준선(치료 전) 및 진행 중인 생검은 펨브롤리주맙의 효능을 결정하기 위한 상관 분석에 사용될 것입니다.
참고: 테스트 프로세스가 완료된 후 Oncoplex는 나머지 샘플을 West LA VA Medical Center의 병리과로 반환합니다. 이 표본은 분석 및 향후 연구를 위해 현장의 Matthew Rettig 박사의 생물 저장소에 보관됩니다.
결과:
이것은 새로운 연구이기 때문에 아직 결과가 나오지 않았습니다. 이 연구의 1차 종점은 객관적 반응률, 6개월 방사선학적 무진행 생존율, 치료 12주차 PSA의 50% 이상 감소를 측정하는 것이다.
임상적 의미:
미국에서 매년 230,000건의 새로운 전립선암 발병률과 30,000건의 전립선암 사망이 있습니다. 미국 남성의 두 번째로 흔한 사망 원인입니다. 중요하게도 전립선암은 매년 12,000명 이상의 미국 재향군인에게서 진단되며, 이는 재향군인의 모든 암 진단의 거의 1/3을 나타냅니다.
전이성 전립선암은 치료가 불가능하며 치료는 완화적입니다. 그러나 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이 있는 많은 재향군인은 호르몬 요법과 화학 요법의 임상적 이점을 경험했음에도 불구하고 진행됩니다. 결과적으로, 강력한 임상적 이점을 제공하고 우수한 안전성 프로필을 가진 새로운 치료법이 이러한 환자들에게 필요합니다.
불일치 복구 결핍(dMMR) 또는 CDK12(CDK12-/-)의 이중대립유전자 비활성화가 있는 mCRPC 환자에 대한 체크포인트 억제제와 같은 면역 요법은 특히 체크포인트 억제제를 포함하는 요법이 다음과 같은 환자에서 상당한 개선을 보였기 때문에 매력적인 치료법입니다. 진행성 흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암종 및 기타 여러 암. 이 연구의 결과는 연구 약물로부터 혜택을 받을 mCRPC 환자의 이상적인 하위 집합을 확립할 것입니다. 중요하게도, 상관 연구는 CDK12-/- 또는 dMMR 환자의 선택에도 불구하고 발생하는 1차 및 획득 저항의 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공할 것입니다. 이 결과는 관문 억제를 위한 추가 환자 선택에 정보를 제공할 뿐만 아니라 관문 억제제에 대한 내성을 예방하거나 극복하기 위해 펨브롤리주맙과 병용 투여할 수 있는 다른 잠재적 치료법을 식별할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
California
-
San Francisco, California, 미국, 94121
- San Francisco VA Medical Center, San Francisco, CA
-
West Los Angeles, California, 미국, 90073-1003
- VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, 미국, 20422-0001
- Washington DC VA Medical Center, Washington, DC
-
-
Florida
-
Bay Pines, Florida, 미국, 33744
- Bay Pines VA Healthcare System, Pay Pines, FL
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, 미국, 60612
- Jesse Brown VA Medical Center, Chicago, IL
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, 미국, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
-
-
New York
-
New York, New York, 미국, 10010
- Manhattan Campus of the VA NY Harbor Healthcare System, New York, NY
-
The Bronx, New York, 미국, 10468
- James J. Peters VA Medical Center, Bronx, NY
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, 미국, 27705
- Durham VA Medical Center, Durham, NC
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, 미국, 97207-2964
- VA Portland Health Care System, Portland, OR
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Corporal Michael J. Crescenz VA Medical Center, Philadelphia, PA
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, 미국, 23249
- Hunter Holmes McGuire VA Medical Center, Richmond, VA
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, 미국, 98108
- VA Puget Sound Health Care System Seattle Division, Seattle, WA
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 피험자는 사전 동의서에 서명할 당시 18세 이상이어야 합니다.
- 피험자(또는 해당되는 경우 법적으로 허용되는 대리인)는 시험에 대한 서면 동의서를 제공해야 합니다.
- 선암 또는 소세포 조직학의 전립선암의 병리학적 진단.
- technetium-99m(99mTc) 뼈 스캔 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI) 스캔(내장 또는 림프절 질환)에 의한 전이성 병변으로 기록된 전이성 질환. FDG-PET/CT의 CT 부분 또는 스캔이 적합성을 위해 사용될 수 있습니다. NaF PET-CT는 99mTc 뼈 스캔의 대안입니다. 림프절 전이가 전이성 질환의 유일한 증거인 경우, 단축으로 1.5cm이고 장골 분기점보다 위에 있어야 합니다. 적격성을 결정하기 위한 이미징 연구는 1일차로부터 60일 이내에 완료되어야 합니다.
혈청 테스토스테론 < 50 ng/mL 및 다음 중 하나로 정의되는 진행성 거세 저항성 전립선암:
- 전립선암 임상 시험 실무 그룹(PCWG3)에 따라 PSA 진행 확인,
- PCWG3에 따라 수정된 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1(iRECIST 1.1)에 따른 연조직의 방사선학적 진행 또는 PCWG3에 따른 뼈의 방사선학적 진행.
- 아비라테론 아세테이트와 프레드니손/프레드니솔론, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드 및/또는 다로루타마이드를 포함한 새로운 AR 신호 억제제를 4주 동안 사전 사용.
참고: 이러한 AR 신호 억제제는 mCSPC, M0CRPC 및/또는 mCRPC에 사용되었을 수 있습니다.
- 테스토스테론 수치가
- 0-1의 ECOG PS 등급.
- 생검이 가능하고 1일차로부터 180일 이내에 수행되는 전이성 병변.
체세포 종양 DNA NGS에 의해 결정된 dMMR 또는 CDK12-/-.
- NGS에서 CDK12의 단일대립유전자 또는 이중대립유전자 불활성화는 적격성 목적에 충분한 것으로 간주됩니다.
- MMR 유전자에는 MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 및 PMS2가 포함됩니다.
- dMMR은 NGS에서 MSI-H에 의해 설정됩니다. 그러나 PMS2 및 MSH6을 포함하는 "약한" MMR 유전자의 경우, 최소한 MSI-낮음 또는 부수적으로 존재하는 과돌연변이가 있는 경우에만 적격성 목적으로 단일대립유전자 불활성화가 허용될 것입니다.
- "강한" MMR 유전자(MLH1 및 MSH2)의 이중대립유전자 비활성화가 있는 경우 환자는 MSI-H를 나타내야 합니다. 그러나 MSI 분석에 사용된 종양 DNA가 NGS보다 6개월 이전에 얻은 경우 MSI-H가 발생했는지 확인하기 위해 NGS를 반복해야 합니다. "강력한" MMR 유전자의 단일대립유전자 불활성화는 MSI-H가 존재하는 경우 허용됩니다. 이 시나리오에서는 이중대립유전자 비활성화가 존재하지만 복사 손실에 대한 낮은 민감도와 같은 기술적 문제로 인해 두 번째 비활성화 이벤트가 감지되지 않은 것으로 추정됩니다.
적절한 장기 기능:
- 헤모글로빈(hgb) > 9.0g/dL,
- 절대 호중구 수(ANC) > 1500/ uL,
- 혈소판 > 100,000/ uL,
- 총 빌리루빈 수치가 >1.5 x ULN인 참여자의 경우 총 빌리루빈 1.5 x ULN 또는 직접 빌리루빈 ULN
- ALT 및 AST 2.5 x ULN(간 전이가 있는 참가자의 경우 5 x ULN)(Child-Pugh 클래스 A 및 B 허용, Child-Pugh 클래스 C 제외).
- 스크리닝 평가 중 크레아티닌 < (2.0 mg/dL)(EGFR >30 mL/min/1.73인 경우 >2.0이 허용됨) m2).
- 피험자는 치료 기간과 연구 치료의 마지막 투여 후 추가 120일 동안 피임 사용에 동의해야 하며 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
제외 기준:
- 뇌 전이.
- 항-PD1, 항-PDL1 또는 항 PD L2 제제 또는 다른 자극성 또는 공동억제성 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137)에 대한 제제로 사전 치료.
- 전립선암에 대한 항신생물 요법은 1일(펨브롤리주맙의 시작)보다 > 2주 전에 완료되어야 합니다. 화학 요법은 1일 이전 > 4주 전에 완료되어야 합니다.
- [무작위화/할당] 전 4주 이내에 [키나제 억제제 또는 기타 짧은 반감기 약물에 대한 더 짧은 간격을 고려할 수 있음] 이전에 시험용 제제를 포함한 전신 항암 요법을 받았습니다.
참고: 참가자는 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. 2등급 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다.
- 일과성 열감에 대한 의료용 거세 및 메게스트롤(최대 40mg/일 허용) 이외의 PSA 수치를 감소시킬 수 있는 약초 및 비약초 제품.
- 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(방사선 요법 2주)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
- 현재 참여하고 있거나 연구 약물의 연구에 참여했거나 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.
참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 참가자는 이전 조사 에이전트의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.
- 피험자가 대수술을 받은 경우 치료 시작 전 4주 이내에 개입으로 인한 독성 또는 합병증에서 적절하게 회복해야 합니다.
- 비근육 침윤성 요로상피암 및 비흑색종 피부암을 제외하고 1일 전 24개월 동안 치료를 필요로 하는 비-전립선 활동성 악성 종양의 병력.
- 활성 감염 또는 항생제 치료가 필요한 상태.
- 코르티코스테로이드(용량 > 10mg/일 프레드니손 또는 등가물)와 같은 전신 약물의 면역억제 용량을 1일로부터 2주 이내에.
- 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
- 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
- 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음, 치료 조사관의 의견.
- 활동성 자가면역 질환 또는 지난 2년 이내에 면역억제제(예: 만성 스테로이드, 메토트렉세이트, 타크로리무스 등)를 필요로 하는 자가면역 질환의 문서화된 병력.
- 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 코어 항체 또는 C형 간염 항체(항-HCV) 양성에 의해 결정된 활동성 또는 만성 B형 간염 또는 C형 간염 질환. 양성인 경우 활동성 감염을 배제하기 위한 정량적 수준의 추가 검사가 필요합니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 양성 검사 이력. 참고: B형 간염, C형 간염 및 HIV 검사는 스크리닝 중에 필요하지 않습니다.
- 등록 후 30일 이내에 생백신으로 예방접종.
- pembrolizumab 및/또는 그 부형제에 심각한 과민성(등급 3)이 있습니다.
- 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
- 피험자는 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 아이를 임신하거나 아버지가 될 계획입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 싱글 암
이것은 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드 및 다로루타마이드를 포함하여 이전에 최소 1개의 새로운 안드로겐 수용체(AR) 신호 억제제로 진행된 mCRPC 퇴역 군인을 대상으로 한 관문 억제제인 펨브롤리주맙의 단일 암, 공개 라벨 연구입니다. .
진행성 mCRPC 외에도 환자는 dMMR 또는 CDK12-/-를 특징으로 하는 체세포 종양 돌연변이가 NGS(Next Generation sequencing)로 검출되어야 합니다.
이 연구에 등록한 환자는 FDA 승인 용량인 펨브롤리주맙 200mg을 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 3주(21일)마다 정맥 주사로 치료받게 됩니다.
연구 기간 동안 환자는 GnRH 유사체를 사용한 진행 중인 치료 또는 이전 양측 고환 절제술에 의해 테스토스테론의 거세 수준 = 50 ng/dL을 유지할 것입니다.
펨브롤리주맙으로 치료를 시작하기 전에 환자는 전이성 병변의 기본 생검을 받게 됩니다.
진행 시 전이성 병변의 추가 생검도 권장됩니다.
|
펨브롤리주맙은 프로그램화된 사멸 수용체-1(PD 1) 차단 항체입니다.
펨브롤리주맙은 대략적인 분자량이 149kDa인 인간화 단일클론 IgG4 카파 항체입니다.
펨브롤리주맙은 재조합 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산됩니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
PSA 거절
기간: 12주간의 치료
|
50% 이상의 PSA 감소(PSA50) 12주 치료(ng/mL)
|
12주간의 치료
|
|
객관적 응답률
기간: 펨브롤리주맙 투여 첫날부터 투여 후 6개월까지
|
치료 6개월 후 면역요법 반응 기준(iRECIST) 또는 방사선학적 무진행 생존(rPFS)에 의한 측정 가능한 질병의 객관적 반응.
|
펨브롤리주맙 투여 첫날부터 투여 후 6개월까지
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
질병 진행까지의 시간
기간: 등록일에서 마지막 환자 날짜 + 1년 후
|
|
등록일에서 마지막 환자 날짜 + 1년 후
|
|
전반적인 생존
기간: 등록부터 사망까지 최대 36개월 평가
|
등록에서 사망까지의 시간으로 측정된 전체 생존율.
|
등록부터 사망까지 최대 36개월 평가
|
|
최대 PSA 응답
기간: 등록일에서 마지막 환자의 날짜 + 1년 후
|
최대 PSA 반응(ng/mL)
|
등록일에서 마지막 환자의 날짜 + 1년 후
|
|
치료-응급 부작용의 발생 [안전성 및 내약성]
기간: 첫 환자의 날짜부터 마지막 환자의 날짜 + 1년 후
|
각 환자가 경험하는 부작용 및 심각한 부작용을 평가하여 전립선암 환자에 대한 Pembrolizumab의 안전성과 내약성이 무엇인지 확인하십시오.
|
첫 환자의 날짜부터 마지막 환자의 날짜 + 1년 후
|
기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
Pembrolizumab에 대한 저항성 및 감수성의 분자 상관물 및 바이오마커 식별
기간: 등록일에서 마지막 환자 날짜 + 1년 후
|
기준선 및 진행 중인 전이성 종양 생검을 사용하여 pembrolizumab에 대한 저항성 및 민감도의 분자 상관관계 및 바이오마커를 조사하고 식별할 것입니다.
분자 상관관계는 RNA-seq, exome-seq, 선택된 단백질 분석 및 면역 세포에 대한 다중 면역형광에 의해 평가될 것입니다.
가능할 때마다 우리는 말초 혈액 표본에서 조직 기반 바이오마커를 검증하려고 시도할 것입니다.
|
등록일에서 마지막 환자 날짜 + 1년 후
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matthew B. Rettig, MD, VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CSDR-003-18F
- CX002006 (기타 보조금/기금 번호: CSR&D)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
어떤 생물 표본도 파괴되지 않습니다. 미사용 표본은 임상 데이터에 무기한 액세스하기 위한 향후 연구에 사용됩니다. 피험자는 연구가 끝날 때 모든 표본을 파괴하도록 요청할 수 있습니다. 연구 혈액 및 종양 조직 표본에는 개인 식별 정보가 표시되지 않습니다. 연구 담당자가 샘플을 수집하는 즉시 샘플에 코드가 표시됩니다. 코드의 열쇠는 연구 인력만 접근할 수 있는 연구실에 잠겨 있습니다. 코딩된 표본만 상업용 공급업체와 West LA의 VA GLAHS로 보내집니다.
연구 조사관은 상업적 공급업체에서 수행할 유전자 분석과 독립적인 조직 표본에 대한 연구 테스트를 수행합니다. 표본에 대해 수행된 다른 테스트 결과를 공유할 계획은 없습니다. 이 결과는 연구 목적으로만 사용됩니다. 그러나 특정 탐색적 바이오마커 검사 결과는 피험자와 공유할 수 있습니다.
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .