Badanie inhibitorów punktów kontrolnych u mężczyzn z postępującym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami, charakteryzującym się niedoborem naprawy niedopasowania lub bialleliczną inaktywacją CDK12 (CHOMP)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat lub więcej w momencie podpisania świadomej zgody.
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na badanie.
• Diagnostyka patologiczna raka gruczołu krokowego o gruczolakoraku lub histologia drobnokomórkowa.
• Choroba z przerzutami udokumentowana na podstawie skanu kości technetem-99m (99mTc) lub zmian przerzutowych na podstawie tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (choroba narządów wewnętrznych lub węzłów chłonnych). Do zakwalifikowania można wykorzystać część CT FDG-PET/CT lub skan. NaF PET-CT jest alternatywą dla scyntygrafii kości 99mTc. Jeśli przerzuty do węzłów chłonnych są jedynym dowodem choroby przerzutowej, muszą mieć 1,5 cm w osi krótkiej i powyżej poziomu rozwidlenia kości biodrowej. Badania obrazowe w celu określenia kwalifikowalności muszą zostać zakończone w ciągu 60 dni od dnia 1.

• Postępujący rak gruczołu krokowego oporny na kastrację, zdefiniowany na podstawie stężenia testosteronu w surowicy < 50 ng/ml i jednego z poniższych:

  • Progresja PSA potwierdzona przez Grupę Roboczą Badań Klinicznych Raka Prostaty (PCWG3),
  • Progresja radiograficzna tkanek miękkich według Response Evaluation Criteria in Solid Tumours wersja 1.1 (iRECIST 1.1) zmodyfikowana na podstawie PCWG3 lub progresja radiograficzna kości według PCWG3.
• Wcześniejsze stosowanie nowego inhibitora sygnalizacji AR przez 4 tygodnie, w tym octan abirateronu plus prednizon/prednizolon, enzalutamid, apalutamid i/lub darolutamid.

UWAGA: Te inhibitory sygnalizacji AR mogły być stosowane w przypadku mCSPC, M0CRPC i/lub mCRPC.

• Trwająca kastracja chirurgiczna lub medyczna, z poziomem testosteronu
• Ocena ECOG PS 0-1.
• Zmiana przerzutowa nadająca się do biopsji, którą wykonano w ciągu 180 dni od dnia 1.

• dMMR lub CDK12-/- jak określono za pomocą somatycznego DNA nowotworu NGS.

  • Uważa się, że inaktywacja monoalleliczna lub bialleliczna CDK12 na NGS jest wystarczająca do celów kwalifikowalności.
  • Geny MMR obejmują: MLH1, MSH2, MLH3, PMS1, MSH6 i PMS2.
  • dMMR jest ustanowiony przez MSI-H na NGS. Jednak w przypadku „słabych” genów MMR, w tym PMS2 i MSH6, inaktywacja monoalleliczna będzie dozwolona do celów kwalifikacji wtedy i tylko wtedy, gdy jednocześnie występuje co najmniej niski MSI lub hipermutacja.
  • Jeśli występuje bialleliczna inaktywacja „silnych” genów MMR (MLH1 i MSH2), u pacjentów musi wystąpić MSI-H. Jeśli jednak DNA guza wykorzystane do analizy MSI zostało uzyskane > 6 miesięcy przed NGS, NGS należy powtórzyć, aby określić, czy rozwinął się MSI-H. Monoalleliczna inaktywacja „silnych” genów MMR będzie dozwolona, ​​jeśli obecny jest MSI-H; w tym scenariuszu zakłada się, że inaktywacja bialleliczna jest obecna, ale drugie zdarzenie inaktywujące nie zostało wykryte z powodu problemów technicznych, takich jak niska czułość na utratę kopii.

• Odpowiednia funkcja narządów:

  • Hemoglobina (hgb) > 9,0 g/dl,
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500/ ul,
  • płytki krwi > 100 000/ ul,
  • Bilirubina całkowita 1,5 x GGN LUB GGN bilirubiny bezpośredniej dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN
  • ALT i AST 2,5 x GGN (5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (dozwolona klasa A i B wg Childa-Pugha; wykluczona klasa C wg Childa-Pugha).
  • Kreatynina < (2,0 mg/dl) podczas oceny przesiewowej (>2,0 jest dozwolone, jeśli EGFR >30 ml/min/1,73 m2).
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez dodatkowe 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i musi powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

• Przerzuty do mózgu.
• Wcześniejsze leczenie środkiem anty-PD1, anty-PDL1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Leczenie przeciwnowotworowe raka gruczołu krokowego należy zakończyć > 2 tygodnie przed Dniem 1. (rozpoczęcie leczenia pembrolizumabem); chemioterapię należy zakończyć > 4 tygodnie przed 1. dniem.
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp między inhibitorami kinazy lub innymi lekami o krótkim okresie półtrwania] przed [randomizacją/przydziałem].

Uwaga: uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia 2.

• Ziołowe i nie ziołowe produkty, które mogą obniżać poziom PSA inne niż kastracja medyczna i megestrol (dozwolona dawka do 40 mg/dzień) na uderzenia gorąca.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

• Jeśli osobnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności lub powikłań związanych z interwencją w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
• Historia aktywnego nowotworu niezwiązanego z prostatą wymagającego leczenia w ciągu 24 miesięcy poprzedzających dzień 1, z wyjątkiem nieinwazyjnego raka urotelialnego i nieczerniakowego raka skóry.
• Aktywna infekcja lub stany wymagające leczenia antybiotykami.
• Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak kortykosteroidy (dawki > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne), w ciągu 2 tygodni od dnia 1.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej wymagającej przyjmowania leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich dwóch lat (np. przewlekłe sterydy, metotreksat, takrolimus itp.).
• Aktywne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C, określone na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) podczas badania przesiewowego. Jeśli wynik jest pozytywny, wymagane są dalsze badania poziomów ilościowych, aby wykluczyć aktywną infekcję.
• Historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). UWAGA: Testy na zapalenie wątroby typu B i C oraz HIV NIE są wymagane podczas badań przesiewowych.
• Zaszczepiony żywą szczepionką w ciągu 30 dni od rejestracji.
• Występuje ciężka nadwrażliwość (stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnik planuje poczęcie lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.