炎症性腸疾患におけるインフリキシマブ併用療法の安全な使用のための予防的 HLA ジェノタイピング (INHERIT)
炎症性腸疾患におけるファーマコゲノミクス戦略: ターゲットを絞ったインフリキシマブベースの併用療法 (INHERIT) の適用のためのプリエンプティブ HLADQA1 ジェノタイピングの役割の評価
炎症性腸疾患 (IBD) は、カナダでは一般的な疾患であり、腸の炎症の寛解および再発の結果として重大な罹患率をもたらします。 現在、インフリキシマブなどの腫瘍壊死因子 (TNF) 拮抗薬は、IBD 患者が利用できる生物学的製剤の 30% を占めています。 インフリキシマブに対する反応が失われたり、過敏反応を起こしたりするリスクが高く、治療の中止が必要になります。 これは、部分的には、抗薬物抗体 (ADA) の形成によるものです。 ADAの形成は、治療に対する反応の喪失につながる可能性があり、腸を節約する治療を排除し、外科的切除に進むリスクを高める可能性があります。 臨床医が ADA 形成のリスクを最小限に抑えるために実装できるツールはほとんどありません。 現在のアプローチは、2 番目の薬剤 (併用療法として知られている)、具体的には免疫調節剤 (メトトレキサートまたはアザチオプリン) を追加することであり、患者を追加の投薬関連のリスクにさらし、隔週の血液検査による集中的なモニタリングと、感染症や悪性。
私たちのグループおよび他のグループからの予備データは、クラス 2 ヒト白血球抗原 (HLA) 遺伝子 (HLADQA1*05A>G、rs2097432) にバリアントを持つ個人がインフリキシマブに対して ADA を形成する可能性が高いことを示唆しています。 このバリアントの先制スクリーニングにより、臨床医は併用療法をより選択的に使用できるようになり、インフリキシマブに対する ADA を発症するリスクが高い IBD 患者にのみ推奨されます。 さらに、これにより、薬物関連の有害事象が少なくなる可能性があります。
このプロジェクトでは、インフリキシマブによる治療が検討されている IBD 患者における前向き HLADQA1*05 スクリーニング（薬理ゲノムスクリーニング）の価値を調査し、その結果を使用して、インフリキシマブ（または2 番目のエージェントなしで) 現在の慣例に従って。 インフリキシマブ ADA 形成の発生率、ならびにインフリキシマブの反応喪失、治療中止、および薬物有害事象の発生率を評価します。 さらに、これらの各イベントの時間を評価します。
調査の概要
詳細な説明
カナダでは、250,000 人以上が炎症性腸疾患 (IBD) に罹患しています。 それは、潰瘍性大腸炎 (UC) とクローン病 (CD) で構成されます。 消化管 (GI) 管を標的とする調節不全の炎症反応は、IBD の特徴であり、影響を受けた個人の間で重大な身体的および心理的病的状態につながる可能性があります。 この疾患の特徴には、血便、下痢、および腹痛が含まれます。 IBD患者は、病気を寛解させるために長期の免疫抑制療法に取り組んでいます。ただし、そのような治療には、かなりの費用がかかるだけでなく、重大な薬物関連毒性のリスクも伴います。 従来の治療法に抵抗性がある、または反応を失っている人は、入院および腸切除または結腸切除が必要になる場合があります。 これはまた、ヘルスケアシステムと患者にとって大きなコストと関連しています。
過去 10 年間で、不適切な炎症反応の永続化に関与するさまざまなタンパク質を標的にして阻害する、IBD の治療に利用できる治療法、特にモノクローナル抗体 (生物製剤) の数が増加しました。 他の効果の低い治療法や古い治療法を迂回して、疾患経過の早い段階で生物学的製剤を使用することを支持する証拠が増えています。 カナダでは現在、IBD の管理に承認されている 5 つの生物学的製剤があります。インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブです。 インフリキシマブは、カナダで IBD の管理用に承認された最初の生物製剤であり、最も広く使用されているもので、炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子-α (TNF) に対するキメラヒトマウスモノクローナル抗体です。 CD および UC におけるインフリキシマブの有効性は、画期的な試験で実証されています。それぞれACCENTとACT。 治療アルゴリズムでは、中等度から重度の IBD の標準治療と見なされています。
残念ながら、インフリキシマブなどの TNF 拮抗薬に最初に反応した患者の最大 40% が、1 年以内に反応を失います。 さらに、インフリキシマブにさらされた IBD 患者の最大 23% が、紅潮、蕁麻疹、失神前症、および呼吸困難を伴う即時の注入反応を起こし、治療の中止が必要になります。 応答の喪失と注入反応の両方の主要な原因は、抗薬物抗体 (ADA) の開発です。
ADAは、TNFアンタゴニストの「免疫原性」の結果です。 免疫原性とは、インフリキシマブなどの高分子治療用タンパク質に対する曝露された個人の免疫応答を指します。 TNFアンタゴニストに曝露されたIBD患者における免疫原性の根底にあるメカニズムは、十分に定義されていません。 臨床的に、ADA は IBD 治療と非常に関連性があります。ADA の中には、暴露された患者の薬物機能を阻害したり、過敏症を誘発したりするものがあるためです。 ADA の存在は、インフリキシマブに対する反応の喪失や注入反応のリスクが高いことと相関することが研究で示されています。
治療薬モニタリング、つまり血清中の薬物濃度に加えて ADA を測定する機能は、臨床的意思決定に情報を提供する客観的な証拠を提供することにより、IBD 治療アルゴリズムに革命をもたらしました。 残念ながら、現在のツールは ADA が発生してからしか識別できないため、治療の調整は先制的ではなく事後対応的です。 多くの場合、患者は、反応の喪失または過敏反応が発生した場合にのみ、ADA のスクリーニングを受けます。 臨床医が ADA 形成のリスクを軽減しようとする 1 つの方法は、メトトレキサートやアザチオプリン (免疫調節薬) などの第 2 の免疫抑制剤をインフリキシマブと経験的に組み合わせることです。 インフリキシマブベースの治療（併用療法）への免疫調節剤の追加は、ADA形成の減少と関連しています。 欠点は、併用療法が感染、悪性腫瘍、および免疫調節剤に関連する他の副作用 (膵炎、骨髄毒性、肝毒性) のリスクの増加と関連している可能性があることです。 また、虚弱な高齢者や感染症や悪性腫瘍のリスクが高い患者など、特定の患者集団における二重免疫抑制の使用についても懸念があります。
現在、誰がADAを発症するか、インフリキシマブに対する反応を失うか、または過敏反応を起こすかを予測する臨床ツールはありません。 さらに、併用療法で治療された IBD 患者の有害事象のリスクを予測する方法はほとんどありません。 最近、査読済みのデータセットで、グループは、クラス 2 ヒト白血球抗原 (HLA) 遺伝子領域 (HLADQA1*05A>G、rs2097432) の変異が、インフリキシマブに対する ADA 形成のリスクの増加と、より少ないリスクに関連していることを示しました。その程度、その姉妹TNF拮抗薬、アダリムマブ18。 別のレトロスペクティブ研究で、HLADQA1*05A>G (rs2097432) の変動が、インフリキシマブ ADA 形成の有意に高い発生率およびより速い進行と独立して関連していることを確認しました。 さらに、バリアントキャリアは、インフリキシマブの反応喪失、治療中止、およびこれらの転帰へのより速い進行のリスクが高いことを示しました (Wilson et.al. 2019 未発表/Gastro、提出済み)。 興味深いことに、共免疫抑制（メトトレキサートまたはアザチオプリン）をインフリキシマブ療法に追加すると、野生型の遺伝子型を持つ個人と比較して、バリアントキャリアの抗体形成のリスクが低下しました。
ADA形成のリスクが高い個人を特定し、それらの個人に標的併用療法を適用し、他の人には併用療法を避ける能力を持つことは、臨床診療において非常に価値があります. したがって、HLADQA1 * 05A> Gのインフリキシマブ療法が考慮されているIBD患者を先制的にスクリーニングし、免疫調節剤（メトトレキサートまたはアザチオプリン）との共免疫抑制をバリアントキャリア（AGまたはGG）に適用することの有用性を評価することを提案します。現在の標準治療を受けている人に。 インフリキシマブの反応喪失、治療中止、有害事象などの関連性の高い臨床転帰に加えて、インフリキシマブ ADA 形成への影響を評価します。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Aze A Wilson, MD, PhD
- 電話番号：15196633832
- メール：azesuzanne.wilson@lhsc.on.ca
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Reena Khanna, MD
- 電話番号：34945 519-685-8500
- メール：reena.khanna@lhsc.on.ca
研究場所
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Ontario
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London、Ontario、カナダ、N6A 3K7
- Western University
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コンタクト：
- Aze A Wilson
- 電話番号：5196633832
- メール：azesuzanne.wilson@lhsc.on.ca
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主任研究者：
- Aze A Wilson, MD, PhD
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副調査官：
- Reena Khanna, MD
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副調査官：
- Melanie D Wilson, MD
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副調査官：
- Vipul Jairath, MD, PhD
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副調査官：
- Richard B Kim, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -CDまたはUCの組織病理学的診断を受けた成人（> 17歳）は、担当の消化器専門医によってインフリキシマブによる治療が開始されています
- -非TNFベースの治療法への以前の生物学的曝露がある個人は適格です
- プレドニゾンを服用している個人が対象です
除外基準:
- CDまたはUCの組織病理学的診断の欠如
- -TNFベースの治療（インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ）への以前の曝露
- 妊娠
- -アザチオプリンとメトトレキサートの両方に対する既知の禁忌
- 非英語圏
- 保険プランに基づいてインフリキシマブの対象外であること
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：先制スクリーニング
プロスペクティブ HLADQA1*05A>G スクリーニングと、インフリキシマブとメトトレキサートまたはアザチオプリンのいずれかとの併用療法の標的投与。
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ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ Ｃｏｍｐａｃｔ装置（Ｒｏｃｈｅ、Ｌａｖａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）を使用して、被験者から両腕から採取した全血からＤＮＡを抽出する。
カスタム TaqMan 対立遺伝子識別アッセイ (Applied Biosystems, Carlsbad, CA) を使用して、インフリキシマブの HLA-DQA1*05 領域にマッピングされた rs2097432 のクラス II HLA 遺伝子領域における野生型および/またはバリアント対立遺伝子の存在を決定します。 -暴露されたIBD被験者。
遺伝子データを使用して、メトトレキサートまたはアザチオプリンのいずれかを実験群の患者に適用する必要があるかどうかを判断します。
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アクティブコンパレータ：標準治療
インフリキシマブとメトトレキサートまたはアザチオプリンのいずれかとの併用療法の投与は、治療する医師の裁量に委ねられています。
HLADQA1*05A>G ジェノタイピングは遡及的に実施されます。
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担当医師は、臨床的判断を用いて、メトトレキサートまたはアザチオプリンのいずれかをインフリキシマブ療法に追加する必要性を判断します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インフリキシマブ抗薬物抗体の発生率
時間枠：1年
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ファーマコゲノミクス スクリーニングとインフリキシマブの標的併用療法の高リスク (バリアント保有) 患者への投与の影響を、標準治療を受けているスクリーニングされていない IBD 集団 (医師の裁量で併用療法が投与される場合) と比較して評価します。インフリキシマブADA形成の。
インフリキシマブ ADA 形成は、検出可能な血清インフリキシマブの非存在下での検出可能な量の ADA として定義されます (酵素結合免疫吸着アッセイ、ELISA により測定)。
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インフリキシマブの反応喪失の発生率
時間枠：1年
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インフリキシマブ投与の 14 週後の臨床症状の再発として定義され、ハーベイ ブラッドショー インデックス (HBI) が 3 ポイント以上、またはパーシャル メイヨー スコアが 3 ポイント以上増加し、インフリキシマブ導入療法に反応して 3 ポイント低下した場合HBIまたは部分Mayoスコアで見られた
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1年
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インフリキシマブ中止の発生率
時間枠：1年
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主治医に止められたとき
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1年
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インフリキシマブ関連の薬物有害事象の発生率
時間枠：1年
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インフリキシマブへの曝露に起因すると推定される、治療中の胃腸科医によって判断された損傷として定義されます。
これには、感染症、即時注入反応、遅延注入反応、乾癬様発疹が含まれますが、これらに限定されません。
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1年
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免疫調節剤関連の薬物有害事象の発生率
時間枠：1年
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アザチオプリンまたはメトトレキサートへの曝露に起因すると推定される損傷として定義され、治療する胃腸科医によって決定されます。
これには、感染症、吐き気および消化不良、骨髄毒性、肝毒性、膵炎が含まれますが、これらに限定されません。
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1年
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併用療法（インフリキシマブとメトトレキサートまたはアザチオプリンのいずれか）に関連する薬物有害事象の発生率
時間枠：1年
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結果 4 および 5 で定義
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1年
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インフリキシマブの抗薬物抗体形成までの時間
時間枠：1年
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治療開始時から抗体形成時までを測定
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1年
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インフリキシマブが反応を失うまでの時間
時間枠：1年
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治療開始時からインフリキシマブ投与 14 週後の臨床症状の再発として定義されるインフリキシマブの反応喪失時まで測定され、ハーベイ ブラッドショー インデックス (HBI) ≧ 3 ポイントまたはパーシャル メイヨー スコア ≧ 3 の増加インフリキシマブ導入療法への反応に続いて、HBIまたは部分Mayoスコアで3ポイントの減少が見られました。
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1年
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インフリキシマブ中止までの時間
時間枠：1年
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治療開始時から治療終了時までを測定し、主治医によって決定されます。
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1年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Aze A Wilson, MD, PhD、Western University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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