Genotipagem HLA preventiva para o uso seguro da terapia de combinação de infliximabe na doença inflamatória intestinal (INHERIT)

A doença inflamatória intestinal (DII) afeta mais de 250.000 indivíduos no Canadá. É composta por colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC). A resposta inflamatória desregulada visando o trato gastrointestinal (GI) é a marca registrada da DII e pode levar a morbidade física e psicológica significativa entre os indivíduos afetados. As características da doença incluem hematoquezia, diarreia e dor abdominal. Indivíduos com DII estão comprometidos com terapia imunossupressora de longo prazo para levar a doença à remissão; no entanto, tais tratamentos estão associados a um custo significativo, bem como a um risco significativo de toxicidade relacionada ao medicamento. Os indivíduos resistentes ou que perdem a resposta às terapias tradicionais podem necessitar de hospitalização e ressecção intestinal ou colectomia. Isso também está associado a custos significativos para o sistema de saúde e para os pacientes.

A última década viu uma expansão no número de terapias, especificamente anticorpos monoclonais (biológicos), disponíveis para o tratamento da DII, visando e inibindo diferentes proteínas envolvidas na perpetuação da resposta inflamatória inapropriada. Há evidências crescentes para apoiar o uso de produtos biológicos no início do curso da doença, ignorando outros tratamentos menos eficazes e mais antigos. No Canadá, existem atualmente cinco agentes biológicos aprovados para o tratamento da DII: infliximabe, adalimumabe, golimumabe, vedolizumabe e ustequinumabe. O infliximabe, o primeiro biológico aprovado para o manejo da DII no Canadá e o mais amplamente utilizado, é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino dirigido contra a citocina pró-inflamatória, fator de necrose tumoral-α (TNF). A eficácia do infliximabe na DC e na UC foi demonstrada em estudos de referência; ACENT e ACT, respectivamente. É considerado um padrão de atendimento para DII moderada a grave nos algoritmos de tratamento.

Infelizmente, até 40% dos pacientes que respondem inicialmente a um antagonista do TNF, como o infliximabe, perderão a resposta em um ano. Além disso, até 23% dos indivíduos com DII expostos ao infliximabe terão uma reação imediata à infusão com rubor, urticária, pré-síncope e dispneia, necessitando a interrupção do tratamento. Um dos principais contribuintes tanto para a perda de resposta quanto para as reações de infusão é o desenvolvimento de anticorpos antidrogas (ADAs).

Os ADAs são consequência da "imunogenicidade" dos antagonistas do TNF. A imunogenicidade refere-se à resposta imune do indivíduo exposto contra proteínas terapêuticas de moléculas grandes, como o infliximabe. Os mecanismos subjacentes de imunogenicidade em pacientes com DII expostos ao antagonista do TNF são mal definidos. Clinicamente, os ADAs são muito relevantes para o tratamento de DII, pois alguns ADAs podem inibir a função do medicamento ou induzir hipersensibilidade em pacientes expostos. Estudos demonstraram que a presença de ADAs se correlaciona com uma perda de resposta ao infliximabe, bem como com um alto risco de reação à infusão.

O monitoramento de medicamentos terapêuticos, a capacidade de medir ADAs, além das concentrações séricas de medicamentos, revolucionou os algoritmos de tratamento da DII, fornecendo evidências objetivas para informar a tomada de decisões clínicas. Infelizmente, as ferramentas atuais só são capazes de identificar os ADAs depois de desenvolvidos e, portanto, os ajustes do tratamento são reativos em vez de preventivos. Frequentemente, os pacientes são rastreados apenas para ADAs após a ocorrência de perda de resposta ou reação de hipersensibilidade. Uma maneira pela qual os médicos tentam reduzir o risco de formação de ADA é combinar empiricamente um segundo agente imunossupressor, como metotrexato ou azatioprina (imunomoduladores) com infliximabe. A adição de um imunomodulador à terapia baseada em infliximabe (terapia de combinação) está associada à redução da formação de ADA. A desvantagem é que a terapia combinada pode estar associada a um risco aumentado de infecção, malignidade e outros efeitos colaterais relacionados ao imunomodulador (pancreatite, mielotoxicidade, hepatotoxicidade). Também há preocupação com o uso de imunossupressão dupla em certas populações de pacientes, incluindo idosos frágeis ou pacientes com alto risco de infecção ou malignidade.

Atualmente, não existem ferramentas clínicas que prevejam quem desenvolverá ADAs, perderá a resposta ou terá uma reação de hipersensibilidade ao infliximabe. Além disso, existem poucas maneiras de prever o risco de eventos adversos em pacientes com DII tratados com terapia combinada. Recentemente, em um conjunto de dados revisado por pares, um grupo demonstrou que a variação na região do gene do antígeno leucocitário humano (HLA) classe 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) está ligada a um risco aumentado de formação de ADA contra o infliximabe e a um menor extensão, seu antagonista irmão do TNF, adalimumabe18. Em um estudo retrospectivo separado, confirmamos que a variação em HLADQA1*05A>G (rs2097432) está independentemente associada a uma incidência significativamente maior e progressão mais rápida para a formação de infliximabe ADA. Além disso, demonstramos que os portadores da variante tinham um risco maior de perda de resposta ao infliximabe, descontinuação do tratamento, bem como uma progressão mais rápida para esses desfechos (Wilson et.al. 2019 inédito/Gastro, submetido). Curiosamente, a adição de co-imunossupressão (metotrexato ou azatioprina) à terapia com infliximabe reduziu o risco de formação de anticorpos em portadores variantes em comparação com o de um indivíduo com genótipo selvagem.

Ter a capacidade de identificar indivíduos com alto risco de formação de ADA e aplicar a terapia de combinação direcionada a esses indivíduos e evitar a terapia de combinação em outros seria extremamente valioso na prática clínica. Assim, propomos avaliar a utilidade de rastrear preventivamente pacientes com DII que estão sendo considerados para terapia com infliximabe para HLADQA1*05A>G e aplicar co-imunossupressão com um imunomodulador (metotrexato ou azatioprina) para os portadores variantes (AG ou GG) em comparação para aqueles que receberam o padrão atual de atendimento. Avaliaremos o impacto resultante na formação de ADA do infliximabe, além dos resultados clínicos altamente relevantes, como perda de resposta do infliximabe, descontinuação do tratamento e eventos adversos a medicamentos.