Preventieve HLA-genotypering voor veilig gebruik van Infliximab-combinatietherapie bij inflammatoire darmaandoeningen (INHERIT)

Inflammatoire darmziekte (IBD) treft meer dan 250.000 mensen in Canada. Het bestaat uit colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD). De ontregelde ontstekingsreactie gericht op het maagdarmkanaal (GI) is het kenmerk van IBD en kan leiden tot aanzienlijke fysieke en psychologische morbiditeit bij getroffen personen. Kenmerken van de ziekte zijn hematochezie, diarree en buikpijn. Personen met IBD zijn toegewijd aan langdurige immunosuppressieve therapie om de ziekte in remissie te brengen; dergelijke behandelingen gaan echter gepaard met aanzienlijke kosten, evenals een risico op aanzienlijke geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten. Personen die resistent zijn of de respons op traditionele therapieën verliezen, kunnen ziekenhuisopname en darmresectie of colectomie nodig hebben. Dit gaat ook gepaard met aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg en voor patiënten.

Het afgelopen decennium is er een toename geweest in het aantal therapieën, met name monoklonale antilichamen (biologische middelen), die beschikbaar zijn voor de behandeling van IBD, gericht op en remmend op verschillende eiwitten die betrokken zijn bij het bestendigen van de ongepaste ontstekingsreactie. Er is steeds meer bewijs dat het gebruik van biologische geneesmiddelen vroeg in het ziekteverloop ondersteunt, waarbij andere, minder effectieve en oudere behandelingen worden omzeild. In Canada zijn er momenteel vijf biologische middelen goedgekeurd voor de behandeling van IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab en ustekinumab. Infliximab, het eerste biologische middel dat is goedgekeurd voor de behandeling van IBD in Canada en het meest wordt gebruikt, is een chimeer monoklonaal antilichaam van mens en muis gericht tegen het pro-inflammatoire cytokine, tumornecrosefactor-α (TNF). De werkzaamheid van infliximab bij CD en CU is aangetoond in baanbrekende onderzoeken; ACCENT en ACT respectievelijk. Het wordt beschouwd als een standaardbehandeling voor matige tot ernstige IBD in behandelingsalgoritmen.

Helaas verliest tot 40% van de patiënten die in eerste instantie reageren op een TNF-antagonist zoals infliximab, na een jaar de respons. Bovendien zal tot 23% van de personen met IBD die worden blootgesteld aan infliximab een onmiddellijke infusiereactie krijgen met blozen, urticaria, presyncope en dyspnoe, waardoor stopzetting van de behandeling noodzakelijk is. Een belangrijke oorzaak van zowel verlies van respons als infusiereacties is de ontwikkeling van anti-drug antilichamen (ADA's).

ADA's zijn een gevolg van de "immunogeniciteit" van TNF-antagonisten. Immunogeniciteit verwijst naar de immuunrespons van het blootgestelde individu tegen therapeutische eiwitten met grote moleculen, zoals infliximab. De onderliggende mechanismen van immunogeniciteit bij aan TNF-antagonisten blootgestelde IBD-patiënten zijn slecht gedefinieerd. Klinisch zijn ADA's zeer relevant voor de behandeling van IBD, aangezien sommige ADA's de werking van geneesmiddelen kunnen remmen of overgevoeligheid kunnen veroorzaken bij blootgestelde patiënten. Studies hebben aangetoond dat de aanwezigheid van ADA's correleert met een verminderde respons op infliximab en met een hoog risico op infusiereacties.

Therapeutische medicijnmonitoring, het vermogen om ADA's te meten, naast serumgeneesmiddelconcentraties, heeft een revolutie teweeggebracht in IBD-behandelingsalgoritmen door objectief bewijs te leveren om de klinische besluitvorming te informeren. Helaas zijn de huidige tools alleen in staat om ADA's te identificeren als ze eenmaal zijn ontwikkeld en daarom zijn aanpassingen aan de behandeling reactief in plaats van preventief. Patiënten worden vaak pas gescreend op ADA's als er geen respons of een overgevoeligheidsreactie is opgetreden. Een manier waarop clinici proberen het risico op ADA-vorming te verminderen, is empirisch een tweede immuunonderdrukkend middel zoals methotrexaat of azathioprine (immunomodulatoren) te combineren met infliximab. De toevoeging van een immunomodulator aan op infliximab gebaseerde therapie (combinatietherapie) wordt in verband gebracht met verminderde ADA-vorming. Het nadeel is dat combinatietherapie gepaard kan gaan met een verhoogd risico op infectie, maligniteit en andere bijwerkingen die verband houden met de immunomodulator (pancreatitis, myelotoxiciteit, hepatotoxiciteit). Er is ook bezorgdheid over het gebruik van dubbele immunosuppressie bij bepaalde patiëntenpopulaties, waaronder kwetsbare ouderen of patiënten met een hoog risico op infectie of maligniteit.

Momenteel zijn er geen klinische hulpmiddelen die voorspellen wie ADA's zal ontwikkelen, de respons op infliximab zal verliezen of een overgevoeligheidsreactie zal krijgen. Bovendien zijn er weinig manieren om het risico op bijwerkingen te voorspellen bij IBD-patiënten die met combinatietherapie worden behandeld. Onlangs heeft een groep in een collegiaal getoetste dataset aangetoond dat variatie in het klasse 2 humaan leukocytenantigeen (HLA) gengebied (HLADQA1*05A>G, rs2097432) verband houdt met een verhoogd risico op ADA-vorming tegen infliximab en met een kleiner risico op ADA-vorming tegen infliximab. mate, zijn zuster TNF-antagonist, adalimumab18. In een afzonderlijke, retrospectieve studie hebben we bevestigd dat variatie in HLADQA1*05A>G (rs2097432) onafhankelijk geassocieerd is met een significant hogere incidentie van en snellere progressie naar vorming van infliximab-ADA. Bovendien hebben we aangetoond dat variantdragers een hoger risico hadden op verlies van respons op infliximab, stopzetting van de behandeling en een snellere progressie naar deze uitkomsten (Wilson et.al. 2019 niet gepubliceerd/Gastro, ingediend). Interessant is dat de toevoeging van co-immunosuppressie (methotrexaat of azathioprine) aan infliximab-therapie het risico op antilichaamvorming bij variantdragers verminderde in vergelijking met dat van een persoon met een wildtype genotype.

Het vermogen hebben om individuen met een hoog risico op ADA-vorming te identificeren en gerichte combinatietherapie toe te passen op die individuen en combinatietherapie bij anderen te vermijden, zou buitengewoon waardevol zijn in de klinische praktijk. Daarom stellen we voor om het nut te beoordelen van preventieve screening van patiënten met IBD die worden overwogen voor infliximab-therapie voor HLADQA1*05A>G en het toepassen van co-immunosuppressie met een immunomodulator (methotrexaat of azathioprine) op de variantdragers (AG of GG) vergeleken aan degenen die de huidige zorgstandaard hebben ontvangen. We zullen de resulterende impact op de vorming van infliximab-ADA's beoordelen, naast zeer relevante klinische resultaten zoals verlies van respons op infliximab, stopzetting van de behandeling en bijwerkingen.