Zapobiegawcze genotypowanie HLA w celu bezpiecznego stosowania terapii skojarzonej infliksymabem w nieswoistym zapaleniu jelit (INHERIT)

Choroba zapalna jelit (IBD) dotyka ponad 250 000 osób w Kanadzie. Obejmuje wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD). Rozregulowana odpowiedź zapalna ukierunkowana na przewód pokarmowy (GI) jest cechą charakterystyczną IBD i może prowadzić do znacznej chorobowości fizycznej i psychicznej wśród dotkniętych nią osób. Cechami charakterystycznymi choroby są hematochezia, biegunka i ból brzucha. Osoby z IBD są zobowiązane do długoterminowej terapii immunosupresyjnej w celu doprowadzenia choroby do remisji; jednakże takie leczenie wiąże się ze znacznymi kosztami, jak również ryzykiem znacznej toksyczności związanej z lekami. Osoby, które są oporne lub tracą odpowiedź na tradycyjne terapie, mogą wymagać hospitalizacji i resekcji jelita lub kolektomii. Wiąże się to również ze znacznymi kosztami dla systemu ochrony zdrowia i pacjentów.

W ostatniej dekadzie nastąpił wzrost liczby terapii, w szczególności przeciwciał monoklonalnych (biologicznych), dostępnych do leczenia IBD, ukierunkowanych i hamujących różne białka zaangażowane w utrwalanie niewłaściwej odpowiedzi zapalnej. Istnieje coraz więcej dowodów przemawiających za stosowaniem leków biologicznych na wczesnym etapie choroby, z pominięciem innych, mniej skutecznych i starszych metod leczenia. Obecnie w Kanadzie dopuszczono pięć leków biologicznych do leczenia IBD: infliksymab, adalimumab, golimumab, wedolizumab i ustekinumab. Infliksymab, pierwszy lek biologiczny zatwierdzony do leczenia IBD w Kanadzie i najczęściej stosowany, jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko cytokinie prozapalnej, czynnikowi martwicy nowotworów-α (TNF). Skuteczność infliksymabu w CD i UC wykazano w przełomowych badaniach; odpowiednio AKCENT i DZIAŁANIE. Jest uważany za standard opieki nad umiarkowanym do ciężkiego IBD w algorytmach leczenia.

Niestety, do 40% pacjentów, którzy początkowo reagują na antagonistę TNF, takiego jak infliksymab, traci odpowiedź po roku. Ponadto nawet u 23% osób z nieswoistym zapaleniem jelit narażonych na infliksymab wystąpi natychmiastowa reakcja na wlew z zaczerwienieniem twarzy, pokrzywką, stanem przedomdleniowym i dusznością, co spowoduje konieczność przerwania leczenia. Głównym czynnikiem przyczyniającym się zarówno do utraty odpowiedzi, jak i reakcji związanych z infuzją jest rozwój przeciwciał przeciwlekowych (ADA).

ADA są konsekwencją „immunogenności” antagonistów TNF. Immunogenność odnosi się do odpowiedzi immunologicznej narażonego osobnika na wielkocząsteczkowe białka terapeutyczne, takie jak infliksymab. Mechanizmy leżące u podstaw immunogenności u pacjentów z IBD narażonych na działanie antagonisty TNF są słabo zdefiniowane. Klinicznie ADA są bardzo istotne w leczeniu IBD, ponieważ niektóre ADA mogą hamować działanie leku lub wywoływać nadwrażliwość u narażonych pacjentów. Badania wykazały, że obecność ADA koreluje z utratą odpowiedzi na infliksymab, jak również z dużym ryzykiem reakcji na wlew.

Monitorowanie leków terapeutycznych, możliwość pomiaru ADA, oprócz stężeń leków w surowicy, zrewolucjonizowało algorytmy leczenia nieswoistego zapalenia jelit, dostarczając obiektywnych dowodów ułatwiających podejmowanie decyzji klinicznych. Niestety, obecne narzędzia są w stanie zidentyfikować ADA dopiero po ich rozwinięciu, a zatem dostosowanie leczenia ma charakter reaktywny, a nie zapobiegawczy. Pacjenci są często badani pod kątem ADA dopiero po wystąpieniu utraty odpowiedzi lub reakcji nadwrażliwości. Jednym ze sposobów, w jaki klinicyści próbują zmniejszyć ryzyko powstawania ADA, jest empiryczne połączenie drugiego środka immunosupresyjnego, takiego jak metotreksat lub azatiopryna (immunomodulatory) z infliksymabem. Dodanie immunomodulatora do terapii opartej na infliksymabie (terapia skojarzona) wiąże się ze zmniejszeniem tworzenia ADA. Minusem jest to, że terapia skojarzona może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem infekcji, nowotworów złośliwych i innych działań niepożądanych związanych z immunomodulatorem (zapalenie trzustki, mielotoksyczność, hepatotoksyczność). Istnieją również obawy dotyczące stosowania podwójnej immunosupresji w niektórych populacjach pacjentów, w tym w podeszłym wieku lub u pacjentów z wysokim ryzykiem infekcji lub nowotworu złośliwego.

Obecnie nie ma narzędzi klinicznych pozwalających przewidzieć, kto rozwinie ADA, straci odpowiedź na infliksymab lub u kogo wystąpi reakcja nadwrażliwości na infliksymab. Ponadto istnieje kilka sposobów przewidywania ryzyka zdarzeń niepożądanych u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit leczonych terapią skojarzoną. Niedawno, w recenzowanym zbiorze danych, grupa wykazała, że ​​zmienność w regionie genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) klasy 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstawania ADA przeciwko infliksymabowi i z mniejszym stopniu jego siostrzany antagonista TNF, adalimumab18. W oddzielnym, retrospektywnym badaniu potwierdziliśmy, że zmienność HLADQA1*05A>G (rs2097432) jest niezależnie związana ze znacznie większą częstością występowania i szybszym postępem tworzenia ADA infliksymabu. Ponadto wykazaliśmy, że nosiciele wariantów mieli większe ryzyko utraty odpowiedzi na infliksymab, przerwania leczenia, jak również szybszego postępu do tych wyników (Wilson i in. 2019 niepublikowane/Gastro, przesłane). Co ciekawe, dodanie koimmunosupresji (metotreksat lub azatiopryna) do terapii infliksymabem zmniejszyło ryzyko powstawania przeciwciał u wariantowych nosicieli w porównaniu z osobnikiem z genotypem typu dzikiego.

Możliwość zidentyfikowania osób z wysokim ryzykiem powstania ADA i zastosowania ukierunkowanej terapii skojarzonej u tych osób i unikania terapii skojarzonej u innych byłaby niezwykle cenna w praktyce klinicznej. W związku z tym proponujemy ocenę przydatności prewencyjnego badania przesiewowego pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, u których rozważa się leczenie infliksymabem w kierunku HLADQA1*05A>G, oraz zastosowanie koimmunosupresji z immunomodulatorem (metotreksatem lub azatiopryną) wobec wariantów nosicieli (AG lub GG) w porównaniu osobom, które otrzymały obecny standard opieki. Ocenimy wynikowy wpływ na powstawanie ADA infliksymabu oprócz wysoce istotnych wyników klinicznych, takich jak utrata odpowiedzi na infliksymab, przerwanie leczenia i zdarzenia niepożądane leku.