Forebyggende HLA-genotyping for sikker bruk av infliximab-kombinasjonsterapi ved inflammatorisk tarmsykdom (INHERIT)

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) rammer over 250 000 individer i Canada. Den består av ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD). Den dysregulerte inflammatoriske responsen rettet mot mage-tarmkanalen (GI) er kjennetegnet ved IBD og kan føre til betydelig fysisk og psykologisk sykelighet blant berørte individer. Kjennetegn på sykdommen inkluderer hematochezia, diaré og magesmerter. Personer med IBD er forpliktet til langvarig immunsuppressiv terapi for å drive sykdom til remisjon; Imidlertid er slike behandlinger forbundet med betydelige kostnader, så vel som en risiko for betydelige legemiddelrelaterte toksisiteter. Personer som er resistente eller mister respons på tradisjonelle terapier kan kreve sykehusinnleggelse og tarmreseksjon eller kolektomi. Dette er også forbundet med betydelige kostnader for helsevesenet og for pasientene.

Det siste tiåret har det vært en økning i antall terapier, spesielt monoklonale antistoffer (biologiske), tilgjengelig for behandling av IBD, målrettet mot og hemming av forskjellige proteiner som er involvert i å opprettholde den upassende inflammatoriske responsen. Det er økende bevis for å støtte bruken av biologiske midler tidlig i sykdomsforløpet, og omgå andre mindre effektive og eldre behandlinger. I Canada er det for tiden fem biologiske midler godkjent for behandling av IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab og ustekinumab. Infliximab, det første biologiske stoffet som er godkjent for behandling av IBD i Canada og det mest brukte, er et kimært human-murint monoklonalt antistoff rettet mot det pro-inflammatoriske cytokinet, tumor necrosis factor-α (TNF). Effekten av infliksimab ved CD og UC har blitt vist i landemerkestudier; ACCENT og ACT henholdsvis. Det regnes som en standard for omsorg for moderat til alvorlig IBD i behandlingsalgoritmer.

Dessverre vil opptil 40 % av pasientene som initialt responderer på en TNF-antagonist som infliksimab miste responsen innen ett år. I tillegg vil opptil 23 % av individer med IBD eksponert for infliksimab få en umiddelbar infusjonsreaksjon med rødme, urticaria, presynkope og dyspné som gjør at behandlingen må avsluttes. En ledende bidragsyter til både tap av respons og infusjonsreaksjoner er utviklingen av anti-legemiddelantistoffer (ADA).

ADA er en konsekvens av "immunogenisiteten" til TNF-antagonister. Immunogenisitet refererer til immunresponsen til det eksponerte individet mot terapeutiske proteiner med store molekyler som infliksimab. De underliggende mekanismene for immunogenisitet hos TNF-antagonist-eksponerte IBD-pasienter er dårlig definert. Klinisk er ADA-er svært relevante for IBD-behandling, da noen ADA-er kan hemme legemiddelfunksjonen eller indusere overfølsomhet hos eksponerte pasienter. Studier har vist at tilstedeværelsen av ADA korrelerer med tap av respons på infliksimab så vel som med høy risiko for infusjonsreaksjoner.

Terapeutisk medikamentovervåking, evnen til å måle ADAer, i tillegg til serumkonsentrasjoner av legemidler, har revolusjonert IBD-behandlingsalgoritmer ved å gi objektive bevis for å informere klinisk beslutningstaking. Dessverre er de nåværende verktøyene bare i stand til å identifisere ADAer når de har utviklet seg, og dermed er behandlingsjusteringer reaktive i motsetning til forebyggende. Pasienter blir ofte bare screenet for ADA etter tap av respons eller en overfølsomhetsreaksjon. En måte klinikere forsøker å redusere risikoen for ADA-dannelse på, er å empirisk kombinere et andre immundempende middel som metotreksat eller azatioprin (immunmodulatorer) med infliksimab. Tillegg av en immunmodulator til infliksimab-basert terapi (kombinasjonsterapi) er assosiert med redusert ADA-dannelse. Ulempen er at kombinasjonsbehandling kan være assosiert med økt risiko for infeksjon, malignitet og andre bivirkninger relatert til immunmodulatoren (pankreatitt, myelotoksisitet, levertoksisitet). Det er også bekymring for bruken av dobbel immunsuppresjon hos visse pasientpopulasjoner, inkludert skrøpelige eldre eller pasienter med høy risiko for infeksjon eller malignitet.

Foreløpig er det ingen kliniske verktøy som forutsier hvem som vil utvikle ADA, miste respons på eller ha en overfølsomhetsreaksjon på infliksimab. I tillegg er det få måter å forutsi risikoen for uønskede hendelser hos IBD-pasienter behandlet med kombinasjonsterapi. Nylig, i et fagfellevurdert datasett, viste en gruppe at variasjon i klasse 2 humant leukocyttantigen (HLA) genregion (HLADQA1*05A>G, rs2097432) er knyttet til økt risiko for ADA-dannelse mot infliksimab og til en mindre risiko. omfang, dets søster TNF-antagonist, adalimumab18. I en separat, retrospektiv studie har vi bekreftet at variasjon i HLADQA1*05A>G (rs2097432) er uavhengig assosiert med en signifikant høyere forekomst av og raskere progresjon til dannelse av infliksimab ADA. Videre viste vi at variantbærere hadde en høyere risiko for tap av respons av infliksimab, behandlingsavbrudd samt en raskere progresjon til disse utfallene (Wilson et.al. 2019 upublisert/Gastro, sendt). Interessant nok reduserte tillegg av samtidig immunsuppresjon (metotreksat eller azatioprin) til infliksimab-behandling risikoen for antistoffdannelse hos variantbærere sammenlignet med risikoen for et individ med en villtype-genotype.

Å ha kapasitet til å identifisere individer med høy risiko for ADA-dannelse og anvende målrettet kombinasjonsterapi til disse individene og unngå kombinasjonsterapi hos andre, vil være svært verdifullt i klinisk praksis. Derfor foreslår vi å vurdere nytten av forebyggende screening av pasienter med IBD som vurderes for infliksimab-terapi for HLADQA1*05A>G og å anvende samtidig immunsuppresjon med en immunmodulator (metotreksat eller azatioprin) til variantbærerne (AG eller GG) sammenlignet med til de som mottok dagens standard for omsorg. Vi vil vurdere den resulterende innvirkningen på dannelsen av infliksimab ADA i tillegg til svært relevante kliniske utfall som tap av respons på infliksimab, seponering av behandling og uønskede legemiddelhendelser.