Genotipizzazione HLA preventiva per l'uso sicuro della terapia di combinazione con Infliximab nella malattia infiammatoria intestinale (INHERIT)

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) colpisce oltre 250.000 persone in Canada. Comprende la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (MC). La risposta infiammatoria disregolata che colpisce il tratto gastrointestinale (GI) è il segno distintivo dell'IBD e può portare a una significativa morbilità fisica e psicologica tra gli individui affetti. I segni distintivi della malattia includono ematochezia, diarrea e dolore addominale. Gli individui con IBD sono impegnati nella terapia immunosoppressiva a lungo termine per portare la malattia alla remissione; tuttavia, tali trattamenti sono associati a costi significativi, nonché a un rischio di significative tossicità correlate ai farmaci. Gli individui che sono resistenti o perdono la risposta alle terapie tradizionali possono richiedere il ricovero in ospedale e la resezione intestinale o la colectomia. Ciò è anche associato a costi significativi per il sistema sanitario e per i pazienti.

L'ultimo decennio ha visto un'espansione del numero di terapie, in particolare anticorpi monoclonali (biologici), disponibili per il trattamento dell'IBD, mirando e inibendo diverse proteine ​​coinvolte nel perpetuare la risposta infiammatoria inappropriata. Ci sono prove crescenti a sostegno dell'uso di farmaci biologici all'inizio del decorso della malattia, aggirando altri trattamenti meno efficaci e più vecchi. In Canada ci sono attualmente cinque agenti biologici approvati per la gestione delle IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab e ustekinumab. Infliximab, il primo biologico approvato per la gestione delle IBD in Canada e il più utilizzato, è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino diretto contro la citochina pro-infiammatoria, il fattore di necrosi tumorale-α (TNF). L'efficacia di infliximab nella MC e nella CU è stata dimostrata in studi storici; ACCENTO e ATTO rispettivamente. È considerato uno standard di cura per IBD da moderata a grave negli algoritmi di trattamento.

Sfortunatamente, fino al 40% dei pazienti che inizialmente rispondono a un antagonista del TNF come l'infliximab perderanno la risposta dopo un anno. Inoltre, fino al 23% degli individui con IBD esposti a infliximab avrà una reazione immediata all'infusione con rossore, orticaria, presincope e dispnea che richiedono l'interruzione del trattamento. Uno dei principali fattori che contribuiscono sia alla perdita di risposta che alle reazioni all'infusione è lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA).

Gli ADA sono una conseguenza della "immunogenicità" degli antagonisti del TNF. L'immunogenicità si riferisce alla risposta immunitaria dell'individuo esposto contro proteine ​​terapeutiche di grandi molecole come l'infliximab. I meccanismi alla base dell'immunogenicità nei pazienti con IBD esposti ad antagonisti del TNF sono poco definiti. Clinicamente, gli ADA sono molto rilevanti per il trattamento delle IBD poiché alcuni ADA possono inibire la funzione del farmaco o indurre ipersensibilità nei pazienti esposti. Gli studi hanno dimostrato che la presenza di ADA è correlata a una perdita di risposta a infliximab nonché a un alto rischio di reazione all'infusione.

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci, la capacità di misurare gli ADA, oltre alle concentrazioni sieriche dei farmaci, ha rivoluzionato gli algoritmi di trattamento delle IBD fornendo prove oggettive per informare il processo decisionale clinico. Sfortunatamente, gli strumenti attuali sono in grado di identificare gli ADA solo una volta che si sono sviluppati e quindi gli aggiustamenti del trattamento sono reattivi anziché preventivi. I pazienti vengono spesso sottoposti a screening per gli ADA solo dopo che si è verificata una perdita di risposta o una reazione di ipersensibilità. Un modo in cui i medici tentano di ridurre il rischio di formazione di ADA è combinare empiricamente un secondo agente immunosoppressore come il metotrexato o l'azatioprina (immunomodulatori) con infliximab. L'aggiunta di un immunomodulatore alla terapia a base di infliximab (terapia di combinazione) è associata a una ridotta formazione di ADA. Lo svantaggio è che la terapia di combinazione può essere associata a un aumentato rischio di infezione, malignità e altri effetti collaterali correlati all'immunomodulatore (pancreatite, mielotossicità, epatotossicità). C'è anche preoccupazione per l'uso della doppia immunosoppressione in alcune popolazioni di pazienti, inclusi anziani fragili o pazienti ad alto rischio di infezione o malignità.

Attualmente non esistono strumenti clinici che prevedano chi svilupperà ADA, perderà la risposta o avrà una reazione di ipersensibilità a infliximab. Inoltre, ci sono pochi modi per prevedere il rischio di eventi avversi nei pazienti con IBD trattati con terapia di combinazione. Recentemente, in un set di dati sottoposto a revisione paritaria, un gruppo ha dimostrato che la variazione nella regione del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) di classe 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) è collegata a un aumento del rischio di formazione di ADA contro infliximab e a un minore misura, suo fratello antagonista del TNF, adalimumab18. In uno studio retrospettivo separato, abbiamo confermato che la variazione di HLADQA1*05A>G (rs2097432) è indipendentemente associata a un'incidenza significativamente più alta e a una progressione più rapida verso la formazione di ADA con infliximab. Inoltre, abbiamo dimostrato che i portatori della variante avevano un rischio più elevato di perdita di risposta con infliximab, interruzione del trattamento e una progressione più rapida verso questi esiti (Wilson et.al. 2019 non pubblicato/Gastro, inviato). È interessante notare che l'aggiunta di co-immunosoppressione (metotrexato o azatioprina) alla terapia con infliximab ha ridotto il rischio di formazione di anticorpi nei portatori varianti rispetto a quello di un individuo con un genotipo wild type.

Avere la capacità di identificare gli individui ad alto rischio di formazione di ADA e applicare la terapia combinata mirata a tali individui ed evitare la terapia combinata in altri sarebbe estremamente prezioso nella pratica clinica. Pertanto, proponiamo di valutare l'utilità dello screening preventivo dei pazienti con IBD che vengono presi in considerazione per la terapia con infliximab per HLADQA1*05A>G e applicando la co-immunosoppressione con un immunomodulatore (metotrexato o azatioprina) ai portatori della variante (AG o GG) rispetto a coloro che hanno ricevuto l'attuale standard di cura. Valuteremo l'impatto risultante sulla formazione di infliximab ADA oltre agli esiti clinici altamente rilevanti come la perdita di risposta di infliximab, l'interruzione del trattamento e gli eventi avversi da farmaci.