Ennaltaehkäisevä HLA-genotyypitys infliksimabi-yhdistelmähoidon turvalliseen käyttöön tulehduksellisissa suolistosairaudissa (INHERIT)

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) vaikuttaa yli 250 000 yksilöön Kanadassa. Se koostuu haavaisesta paksusuolentulehduksesta (UC) ja Crohnin taudista (CD). Ruoansulatuskanavaan (GI) kohdistuva säätelemätön tulehdusvaste on IBD:n tunnusmerkki ja voi johtaa merkittävään fyysiseen ja psyykkiseen sairastumiseen sairastuneiden henkilöiden keskuudessa. Taudin tunnusmerkkejä ovat hematokeesia, ripuli ja vatsakipu. IBD:tä sairastavat henkilöt ovat sitoutuneet pitkäaikaiseen immunosuppressiiviseen hoitoon saadakseen sairauden remissioon; sellaisiin hoitoihin liittyy kuitenkin merkittäviä kustannuksia sekä merkittävien lääkkeisiin liittyvien toksisuuksien riskiä. Henkilöt, jotka ovat vastustuskykyisiä tai menettävät vasteen perinteisille hoidoille, saattavat tarvita sairaalahoitoa ja suolen resektiota tai kolektomiaa. Tähän liittyy myös merkittäviä kustannuksia terveydenhuoltojärjestelmälle ja potilaille.

Viime vuosikymmenen aikana IBD:n hoitoon saatavilla olevien hoitomuotojen, erityisesti monoklonaalisten vasta-aineiden (biologisten lääkkeiden) määrä on lisääntynyt ja jotka kohdistavat ja inhiboivat erilaisia ​​proteiineja, jotka osallistuvat sopimattoman tulehdusvasteen jatkumiseen. On yhä enemmän näyttöä biologisten lääkkeiden käytön tueksi taudin varhaisessa vaiheessa ohittaen muut vähemmän tehokkaat ja vanhemmat hoidot. Kanadassa on tällä hetkellä viisi biologista ainetta, jotka on hyväksytty IBD:n hoitoon: infliksimabi, adalimumabi, golimumabi, vedolitsumabi ja ustekinumabi. Infliksimabi, ensimmäinen biologinen lääke, joka on hyväksytty IBD:n hoitoon Kanadassa ja laajimmin käytetty, on kimeerinen ihmisen ja hiiren monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu tulehdusta edistävää sytokiinia, tuumorinekroositekijä-α:aa (TNF) vastaan. Infliksimabin teho CD- ja UC-hoidossa on osoitettu maamerkkitutkimuksissa; ACCENT ja ACT. Sitä pidetään hoitoalgoritmeissa keskivaikean tai vaikean IBD:n hoidon standardina.

Valitettavasti jopa 40 % potilaista, jotka alun perin reagoivat TNF-antagonistiin, kuten infliksimabiin, menettää vasteen yhden vuoden rajalla. Lisäksi jopa 23 %:lla IBD-potilaista, jotka ovat altistuneet infliksimabille, ilmenee välitön infuusioreaktio, johon liittyy punoitusta, nokkosihottumaa, presynkooppia ja hengenahdistusta, mikä edellyttää hoidon lopettamista. Suurin syy sekä vasteen menetykseen että infuusioreaktioihin on lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden (ADA) kehittyminen.

ADA:t ovat seurausta TNF-antagonistien "immunogeenisyydestä". Immunogeenisuus viittaa altistuneen yksilön immuunivasteeseen suurimolekyylisiä terapeuttisia proteiineja, kuten infliksimabia, vastaan. Immunogeenisuuden taustalla olevat mekanismit TNF-antagonistille altistuneilla IBD-potilailla on huonosti määriteltyjä. Kliinisesti ADA:t ovat erittäin tärkeitä IBD:n hoidossa, koska jotkin ADA:t voivat estää lääkkeen toimintaa tai aiheuttaa yliherkkyyttä altistuneilla potilailla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ADA:iden esiintyminen korreloi infliksimabivasteen menetyksen sekä suuren infuusioreaktion riskin kanssa.

Terapeuttinen lääkkeiden seuranta, kyky mitata ADA:ia seerumin lääkepitoisuuksien lisäksi, on mullistanut IBD-hoitoalgoritmit tarjoamalla objektiivista näyttöä kliinisen päätöksenteon pohjalta. Valitettavasti nykyiset työkalut pystyvät tunnistamaan ADA:t vasta, kun ne ovat kehittyneet, ja näin ollen hoidon muutokset ovat reaktiivisia eikä ennaltaehkäiseviä. Potilaat seulotaan usein vasta, kun vaste on menetetty tai yliherkkyysreaktio on ilmennyt. Yksi tapa kliinikot yrittävät vähentää ADA:n muodostumisen riskiä on yhdistää empiirisesti toinen immuunivastetta heikentävä aine, kuten metotreksaatti tai atsatiopriini (immunomodulaattorit) infliksimabiin. Immunomodulaattorin lisääminen infliksimabipohjaiseen hoitoon (yhdistelmähoitoon) liittyy vähentyneeseen ADA:n muodostumiseen. Haittapuolena on, että yhdistelmähoitoon voi liittyä lisääntynyt infektioriski, pahanlaatuisuus ja muut immunomodulaattoriin liittyvät sivuvaikutukset (haimatulehdus, myelotoksisuus, hepatotoksisuus). Myös kaksoisimmunosuppression käyttö on huolestuttavaa tietyissä potilasryhmissä, mukaan lukien heikkokuntoiset vanhukset tai potilaat, joilla on suuri infektio- tai pahanlaatuisuusriski.

Tällä hetkellä ei ole olemassa kliinisiä työkaluja, jotka ennustavat, kenelle kehittyy ADA:t, kenelle reaktio infliksimabiin tulee tai kenelle yliherkkyysreaktio kehittyy. Lisäksi on olemassa muutamia tapoja ennustaa haittatapahtumien riskiä IBD-potilailla, joita hoidetaan yhdistelmähoidolla. Äskettäin vertaisarvioidussa aineistossa ryhmä osoitti, että vaihtelu luokan 2 ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) geenialueella (HLADQA1*05A>G, rs2097432) liittyy lisääntyneeseen ADA:n muodostumisriskiin infliksimabia vastaan ​​ja pienempään riskiin. laajuudessa sen sisar TNF-antagonisti, adalimumab18. Olemme vahvistaneet erillisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa, että HLADQA1*05A>G:n (rs2097432) vaihtelu liittyy itsenäisesti merkittävästi korkeampaan infliksimabi-ADA:n muodostumisen ilmaantuvuuteen ja nopeampaan etenemiseen. Lisäksi osoitimme, että kantajilla oli suurempi riski infliksimabivasteen menettämisestä, hoidon keskeyttämisestä sekä nopeammasta etenemisestä näihin tuloksiin (Wilson et.al. 2019 julkaisematon/Gastro, lähetetty). Mielenkiintoista on, että yhteisimmunosuppression (metotreksaatin tai atsatiopriinin) lisääminen infliksimabihoitoon vähensi vasta-aineiden muodostumisen riskiä muunnelman kantajissa verrattuna yksilöön, jolla oli villityyppinen genotyyppi.

Kyky tunnistaa henkilöt, joilla on suuri riski ADA:n muodostumiseen ja soveltaa kohdennettua yhdistelmähoitoa näille henkilöille ja välttää yhdistelmähoitoa muilla, olisi äärimmäisen arvokasta kliinisessä käytännössä. Siksi ehdotamme, että arvioidaan hyödyllisyyttä ennakoivasti seuloa IBD-potilaita, joille harkitaan infliksimabihoitoa HLADQA1*05A>G:n varalta, ja yhteisimmunosuppressiota immunomodulaattorilla (metotreksaatti tai atsatiopriini) kantajavarianttien (AG tai GG) kanssa verrattuna. niille, jotka ovat saaneet nykyistä hoitotasoa. Arvioimme tuloksena olevan vaikutuksen infliksimabin ADA:n muodostumiseen erittäin merkittävien kliinisten tulosten, kuten infliksimabin vasteen menettämisen, hoidon keskeyttämisen ja haittavaikutusten lisäksi.