Genotipado preventivo de HLA para el uso seguro de la terapia combinada con infliximab en la enfermedad inflamatoria intestinal (INHERIT)

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) afecta a más de 250 000 personas en Canadá. Está compuesto por la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La respuesta inflamatoria desregulada dirigida al tracto gastrointestinal (GI) es el sello distintivo de la EII y puede provocar una morbilidad física y psicológica significativa entre las personas afectadas. Las características distintivas de la enfermedad incluyen hematoquecia, diarrea y dolor abdominal. Las personas con EII están comprometidas con la terapia inmunosupresora a largo plazo para lograr la remisión de la enfermedad; sin embargo, dichos tratamientos están asociados con un costo significativo, así como con un riesgo de toxicidades significativas relacionadas con los medicamentos. Las personas que son resistentes o pierden la respuesta a las terapias tradicionales pueden requerir hospitalización y resección intestinal o colectomía. Esto también está asociado con costos significativos para el sistema de salud y para los pacientes.

La última década ha visto una expansión en el número de terapias, específicamente anticuerpos monoclonales (biológicos), disponibles para el tratamiento de la EII, dirigidos e inhibiendo diferentes proteínas involucradas en la perpetuación de la respuesta inflamatoria inapropiada. Cada vez hay más pruebas que respaldan el uso de productos biológicos en las primeras etapas del curso de la enfermedad, evitando otros tratamientos menos efectivos y más antiguos. En Canadá hay actualmente cinco agentes biológicos aprobados para el manejo de la EII: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab y ustekinumab. Infliximab, el primer biológico aprobado para el tratamiento de la EII en Canadá y el más utilizado, es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino dirigido contra la citocina proinflamatoria, el factor de necrosis tumoral-α (TNF). La eficacia de infliximab en la EC y la CU se ha demostrado en ensayos emblemáticos; ACCENT y ACT respectivamente. Se considera un estándar de atención para la EII de moderada a grave en los algoritmos de tratamiento.

Desafortunadamente, hasta el 40 % de los pacientes que inicialmente respondieron a un antagonista del TNF, como el infliximab, perderán la respuesta al cabo de un año. Además, hasta el 23 % de las personas con EII expuestas a infliximab tendrán una reacción inmediata a la infusión con sofocos, urticaria, presíncope y disnea que requerirán la interrupción del tratamiento. Uno de los principales contribuyentes tanto a la pérdida de respuesta como a las reacciones a la infusión es el desarrollo de anticuerpos antidrogas (ADA).

Los ADA son una consecuencia de la "inmunogenicidad" de los antagonistas del TNF. La inmunogenicidad se refiere a la respuesta inmunitaria del individuo expuesto frente a proteínas terapéuticas de molécula grande como el infliximab. Los mecanismos subyacentes de la inmunogenicidad en pacientes con EII expuestos a antagonistas del TNF no están bien definidos. Clínicamente, los ADA son muy relevantes para el tratamiento de la EII, ya que algunos ADA pueden inhibir la función del fármaco o inducir hipersensibilidad en pacientes expuestos. Los estudios han demostrado que la presencia de ADA se correlaciona con una pérdida de respuesta a infliximab, así como con un alto riesgo de reacción a la infusión.

La monitorización de fármacos terapéuticos, la capacidad de medir los ADA, además de las concentraciones séricas de fármacos, ha revolucionado los algoritmos de tratamiento de la EII al proporcionar evidencia objetiva para informar la toma de decisiones clínicas. Desafortunadamente, las herramientas actuales solo pueden identificar las ADA una vez que se han desarrollado y, por lo tanto, los ajustes del tratamiento son reactivos en lugar de preventivos. A menudo, los pacientes solo son examinados para detectar ADA una vez que se ha producido una pérdida de respuesta o una reacción de hipersensibilidad. Una forma en que los médicos intentan reducir el riesgo de formación de ADA es combinar empíricamente un segundo agente inmunosupresor como metotrexato o azatioprina (inmunomoduladores) con infliximab. La adición de un inmunomodulador a la terapia basada en infliximab (terapia combinada) se asocia con una formación reducida de ADA. La desventaja es que la terapia combinada puede estar asociada con un mayor riesgo de infección, malignidad y otros efectos secundarios relacionados con el inmunomodulador (pancreatitis, mielotoxicidad, hepatotoxicidad). También existe preocupación sobre el uso de inmunosupresión dual en ciertas poblaciones de pacientes, incluidos ancianos frágiles o pacientes con alto riesgo de infección o malignidad.

Actualmente, no existen herramientas clínicas que predigan quién desarrollará ADA, perderá respuesta o tendrá una reacción de hipersensibilidad al infliximab. Además, hay pocas formas de predecir el riesgo de eventos adversos en pacientes con EII tratados con terapia combinada. Recientemente, en un conjunto de datos revisado por pares, un grupo demostró que la variación en la región del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) está relacionada con un mayor riesgo de formación de ADA contra infliximab y con una menor medida, su hermano antagonista del TNF, adalimumab18. En un estudio retrospectivo separado, hemos confirmado que la variación en HLADQA1*05A>G (rs2097432) se asocia de forma independiente con una incidencia significativamente mayor y una progresión más rápida a la formación de ADA de infliximab. Además, demostramos que los portadores de variantes tenían un mayor riesgo de pérdida de respuesta a infliximab, interrupción del tratamiento y una progresión más rápida hacia estos resultados (Wilson et.al. 2019 inédito/Gastro, presentado). Curiosamente, la adición de co-inmunosupresión (metotrexato o azatioprina) a la terapia con infliximab redujo el riesgo de formación de anticuerpos en portadores variantes en comparación con el de un individuo con un genotipo de tipo salvaje.

Tener la capacidad de identificar a las personas con alto riesgo de formación de ADA y aplicar una terapia de combinación dirigida a esas personas y evitar la terapia de combinación en otros sería sumamente valioso en la práctica clínica. Por lo tanto, proponemos evaluar la utilidad de la detección preventiva de pacientes con EII que están siendo considerados para terapia con infliximab para HLADQA1*05A>G y aplicar inmunosupresión concomitante con un inmunomodulador (metotrexato o azatioprina) a los portadores variantes (AG o GG) en comparación a los que recibieron el estándar actual de atención. Evaluaremos el impacto resultante en la formación de ADA de infliximab además de los resultados clínicos altamente relevantes, como la pérdida de respuesta de infliximab, la interrupción del tratamiento y los eventos adversos del fármaco.