Förebyggande HLA-genotypning för säker användning av infliximab-kombinationsterapi vid inflammatorisk tarmsjukdom (INHERIT)

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) drabbar över 250 000 individer i Kanada. Den består av ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD). Den dysreglerade inflammatoriska responsen som riktar sig mot mag-tarmkanalen (GI) är kännetecknet för IBD och kan leda till betydande fysisk och psykologisk sjuklighet bland drabbade individer. Kännetecknande för sjukdomen inkluderar hematochezi, diarré och buksmärtor. Individer med IBD är engagerade i långvarig immunsuppressiv terapi för att driva sjukdomen till remission; emellertid är sådana behandlingar förknippade med betydande kostnader, såväl som en risk för betydande läkemedelsrelaterade toxiciteter. Individer som är resistenta eller förlorar respons på traditionella terapier kan behöva sjukhusvård och tarmresektion eller kolektomi. Detta är också förenat med betydande kostnader för hälso- och sjukvården och för patienterna.

Det senaste decenniet har sett en ökning av antalet terapier, specifikt monoklonala antikroppar (biologiska), tillgängliga för behandling av IBD, som riktar in sig på och hämmar olika proteiner som är involverade i att vidmakthålla det olämpliga inflammatoriska svaret. Det finns växande bevis för att stödja användningen av biologiska läkemedel tidigt i sjukdomsförloppet, och kringgå andra mindre effektiva och äldre behandlingar. I Kanada finns det för närvarande fem biologiska medel som är godkända för behandling av IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab och ustekinumab. Infliximab, det första biologiska läkemedlet som godkänts för behandling av IBD i Kanada och det mest använda, är en chimär human-murin monoklonal antikropp riktad mot det proinflammatoriska cytokinet, tumörnekrosfaktor-α (TNF). Effekten av infliximab vid CD och UC har visats i landmärkestudier; ACCENT respektive ACT. Det anses vara en standardvård för måttlig till svår IBD i behandlingsalgoritmer.

Tyvärr kommer upp till 40 % av patienterna som initialt svarar på en TNF-antagonist som infliximab att förlora svaret med ett år. Dessutom kommer upp till 23 % av individer med IBD som exponeras för infliximab att få en omedelbar infusionsreaktion med rodnad, urtikaria, presynkope och dyspné, vilket kräver att behandlingen avbryts. En ledande bidragande orsak till både förlust av respons och infusionsreaktioner är utvecklingen av anti-läkemedelsantikroppar (ADA).

ADA är en konsekvens av "immunogeniciteten" hos TNF-antagonister. Immunogenicitet avser immunsvaret hos den exponerade individen mot terapeutiska proteiner med stora molekyler såsom infliximab. De underliggande mekanismerna för immunogenicitet hos TNF-antagonist-exponerade IBD-patienter är dåligt definierade. Kliniskt är ADA mycket relevant för IBD-behandling eftersom vissa ADA kan hämma läkemedelsfunktion eller inducera överkänslighet hos exponerade patienter. Studier har visat att närvaron av ADA korrelerar med en förlust av respons på infliximab såväl som med en hög risk för infusionsreaktioner.

Terapeutisk läkemedelsövervakning, förmågan att mäta ADAs, förutom serumläkemedelskoncentrationer, har revolutionerat IBD-behandlingsalgoritmer genom att tillhandahålla objektiva bevis för att informera kliniskt beslutsfattande. Tyvärr kan de nuvarande verktygen bara identifiera ADA när de har utvecklats och därför är behandlingsjusteringar reaktiva i motsats till förebyggande. Patienter screenas ofta för ADA först när svarsbortfall eller en överkänslighetsreaktion har inträffat. Ett sätt som läkare försöker minska risken för ADA-bildning är att empiriskt kombinera ett andra immundämpande medel som metotrexat eller azatioprin (immunmodulatorer) med infliximab. Tillägget av en immunmodulator till infliximab-baserad terapi (kombinationsterapi) är associerad med minskad ADA-bildning. Nackdelen är att kombinationsbehandling kan vara associerad med en ökad risk för infektion, malignitet och andra biverkningar relaterade till immunmodulatorn (pankreatit, myelotoxicitet, hepatotoxicitet). Det finns också oro över användningen av dubbel immunsuppression hos vissa patientpopulationer, inklusive sköra äldre eller patienter med hög risk för infektion eller malignitet.

För närvarande finns det inga kliniska verktyg som förutsäger vem som kommer att utveckla ADA, förlora respons på eller få en överkänslighetsreaktion mot infliximab. Dessutom finns det få sätt att förutsäga risken för biverkningar hos IBD-patienter som behandlas med kombinationsterapi. Nyligen, i en peer-reviewed dataset, visade en grupp att variation i klass 2 human leukocytantigen (HLA) genregion (HLADQA1*05A>G, rs2097432) är kopplad till en ökad risk för ADA-bildning mot infliximab och till en mindre utsträckning, dess syster TNF-antagonist, adalimumab18. I en separat retrospektiv studie har vi bekräftat att variation i HLADQA1*05A>G (rs2097432) är oberoende associerad med en signifikant högre incidens av och snabbare progression till infliximab ADA-bildning. Dessutom visade vi att variantbärare hade en högre risk för infliximab förlust av respons, avbrytande av behandlingen samt en snabbare progression till dessa resultat (Wilson et.al. 2019 opublicerad/Gastro, inskickad). Intressant nog minskade tillägget av samtidig immunsuppression (metotrexat eller azatioprin) till infliximab-behandling risken för antikroppsbildning hos variantbärare jämfört med den hos en individ med en vildtypsgenotyp.

Att ha förmågan att identifiera individer med hög risk för ADA-bildning och tillämpa riktad kombinationsterapi på dessa individer och undvika kombinationsterapi hos andra skulle vara oerhört värdefullt i klinisk praxis. Därför föreslår vi att man ska utvärdera nyttan av att förebyggande screena patienter med IBD som övervägs för infliximab-terapi för HLADQA1*05A>G och tillämpa samtidig immunsuppression med en immunmodulator (metotrexat eller azatioprin) på variantbärarna (AG eller GG) jämfört till dem som fått den nuvarande vårdstandarden. Vi kommer att bedöma den resulterande effekten på infliximab ADA-bildning utöver högst relevanta kliniska resultat såsom förlust av infliximab-svar, avbrytande av behandlingen och biverkningar av läkemedel.