Forebyggende HLA-genotypning til sikker brug af infliximab-kombinationsterapi ved inflammatorisk tarmsygdom (INHERIT)

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) påvirker over 250.000 individer i Canada. Det består af colitis ulcerosa (UC) og Crohns sygdom (CD). Den dysregulerede inflammatoriske respons rettet mod mave-tarmkanalen (GI) er kendetegnet ved IBD og kan føre til betydelig fysisk og psykisk morbiditet blandt berørte individer. Sygdommens kendetegn omfatter hæmatochezi, diarré og mavesmerter. Personer med IBD er forpligtet til langvarig immunsuppressiv terapi for at drive sygdom til remission; sådanne behandlinger er imidlertid forbundet med betydelige omkostninger såvel som en risiko for betydelige lægemiddelrelaterede toksiciteter. Personer, der er resistente eller mister respons på traditionelle terapier, kan kræve hospitalsindlæggelse og tarmresektion eller kolektomi. Dette er også forbundet med betydelige omkostninger for sundhedsvæsenet og for patienterne.

Det sidste årti har set en udvidelse i antallet af terapier, specifikt monoklonale antistoffer (biologiske), tilgængelige til behandling af IBD, målrettet mod og inhibering af forskellige proteiner, der er involveret i at opretholde den uhensigtsmæssige inflammatoriske respons. Der er voksende evidens for at understøtte brugen af ​​biologiske lægemidler tidligt i sygdomsforløbet, uden at andre mindre effektive og ældre behandlinger. I Canada er der i øjeblikket fem biologiske midler, der er godkendt til behandling af IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab og ustekinumab. Infliximab, det første biologiske lægemiddel, der er godkendt til behandling af IBD i Canada og det mest udbredte, er et kimærisk human-murint monoklonalt antistof rettet mod det pro-inflammatoriske cytokin, tumor necrosis factor-α (TNF). Effekten af ​​infliximab i CD og UC er blevet påvist i skelsættende forsøg; ACCENT og ACT henholdsvis. Det betragtes som en standardbehandling for moderat til svær IBD i behandlingsalgoritmer.

Desværre vil op til 40 % af de patienter, der initialt reagerer på en TNF-antagonist, såsom infliximab, miste deres respons med et års mærke. Derudover vil op til 23 % af personer med IBD udsat for infliximab have en øjeblikkelig infusionsreaktion med rødmen, nældefeber, præsynkope og dyspnø, hvilket nødvendiggør behandlingsophør. En førende bidragyder til både tab af respons og infusionsreaktioner er udviklingen af ​​anti-lægemiddel-antistoffer (ADA'er).

ADA'er er en konsekvens af "immunogeniciteten" af TNF-antagonister. Immunogenicitet refererer til det eksponerede individs immunrespons mod terapeutiske proteiner med store molekyler, såsom infliximab. De underliggende mekanismer for immunogenicitet hos TNF-antagonist-eksponerede IBD-patienter er dårligt defineret. Klinisk er ADA'er meget relevante for IBD-behandling, da nogle ADA'er kan hæmme lægemiddelfunktionen eller inducere overfølsomhed hos udsatte patienter. Undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af ​​ADA'er korrelerer med et tab af respons på infliximab såvel som med en høj risiko for infusionsreaktioner.

Terapeutisk lægemiddelovervågning, evnen til at måle ADA'er, udover serumlægemiddelkoncentrationer, har revolutioneret IBD-behandlingsalgoritmer ved at levere objektiv evidens til at informere klinisk beslutningstagning. Desværre er de nuværende værktøjer kun i stand til at identificere ADA'er, når de er udviklet, og behandlingsjusteringer er derfor reaktive i modsætning til forebyggende. Patienter bliver ofte først screenet for ADA'er, når der er opstået tab af respons eller en overfølsomhedsreaktion. En måde, klinikere forsøger at reducere risikoen for ADA-dannelse på, er empirisk at kombinere et andet immunundertrykkende middel såsom methotrexat eller azathioprin (immunomodulatorer) med infliximab. Tilføjelsen af ​​en immunmodulator til infliximab-baseret behandling (kombinationsterapi) er forbundet med reduceret ADA-dannelse. Ulempen er, at kombinationsbehandling kan være forbundet med en øget risiko for infektion, malignitet og andre bivirkninger relateret til immunmodulatoren (pancreatitis, myelotoksicitet, hepatotoksicitet). Der er også bekymring over brugen af ​​dobbelt immunsuppression i visse patientpopulationer, herunder svage ældre eller patienter med høj risiko for infektion eller malignitet.

I øjeblikket er der ingen kliniske værktøjer, der forudsiger, hvem der vil udvikle ADA'er, miste respons på eller have en overfølsomhedsreaktion over for infliximab. Derudover er der få måder at forudsige risikoen for bivirkninger hos IBD-patienter behandlet med kombinationsbehandling. For nylig, i et peer-reviewed datasæt, viste en gruppe, at variation i klasse 2 human leukocytantigen (HLA) genregion (HLADQA1*05A>G, rs2097432) er forbundet med en øget risiko for ADA-dannelse mod infliximab og til en mindre omfang, dens søster TNF-antagonist, adalimumab18. I et separat retrospektivt studie har vi bekræftet, at variation i HLADQA1*05A>G (rs2097432) er uafhængigt forbundet med en signifikant højere forekomst af og hurtigere progression til dannelse af infliximab ADA. Desuden påviste vi, at variantbærere havde en højere risiko for infliximab-tab af respons, seponering af behandlingen samt en hurtigere progression til disse resultater (Wilson et.al. 2019 upubliceret/Gastro, indsendt). Interessant nok reducerede tilføjelsen af ​​co-immunosuppression (methotrexat eller azathioprin) til infliximab-behandling risikoen for antistofdannelse hos variantbærere sammenlignet med risikoen for et individ med en vildtype-genotype.

At have kapaciteten til at identificere individer med høj risiko for ADA-dannelse og anvende målrettet kombinationsterapi til disse individer og undgå kombinationsterapi hos andre ville være yderst værdifuldt i klinisk praksis. Vi foreslår således at vurdere nytten af ​​forebyggende screening af patienter med IBD, som overvejes til infliximab-terapi for HLADQA1*05A>G og anvende co-immunosuppression med en immunomodulator (methotrexat eller azathioprin) til variantbærerne (AG eller GG) sammenlignet med til dem, der modtog den nuværende standard for pleje. Vi vil vurdere den resulterende indvirkning på dannelsen af ​​infliximab ADA ud over yderst relevante kliniske resultater såsom tab af respons på infliximab, behandlingsophør og uønskede lægemiddelhændelser.