用于炎症性肠病英夫利昔单抗联合疗法安全使用的先发性 HLA 基因分型 (INHERIT)
炎症性肠病的药物基因组学策略：评估先发制人 HLADQA1 基因分型在基于英夫利昔单抗的靶向联合治疗应用中的作用 (INHERIT)
炎症性肠病 (IBD) 是加拿大的一种常见疾病，由于肠道炎症的缓解和复发而导致显着的发病率。 目前，英夫利昔单抗等肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂占 IBD 患者可用生物制剂的 30%。 对英夫利昔单抗失去反应或产生超敏反应的风险很高，需要停止治疗。 这部分是由于抗药物抗体 (ADA) 的形成。 ADA 的形成可能导致对治疗的反应丧失，这可能会消除肠道拯救疗法并增加他们进行手术切除的风险。 临床医生可以实施的工具很少，可以最大限度地降低 ADA 形成的风险。 目前的方法是添加第二种药物（称为联合疗法），特别是免疫调节剂（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤），使患者面临额外的药物相关风险、每两周一次的血液检查和潜在的副作用包括感染和恶性肿瘤。
来自我们小组和其他小组的初步数据表明，携带 2 类人类白细胞抗原 (HLA) 基因变异（HLADQA1*05A>G，rs2097432）的个体更有可能形成对英夫利昔单抗的 ADA。 对该变异体进行先发制人的筛查可以让临床医生更有选择性地使用联合疗法，仅推荐对英夫利昔单抗发生 ADAs 的高风险 IBD 患者使用联合疗法。 此外，这可能会减少与药物相关的不良事件。
通过这个项目，我们旨在探索前瞻性 HLADQA1*05 筛查（药物基因组学筛查）在考虑接受英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者中的价值，并使用该结果与接受英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者（联合或没有第二个代理）根据当前的做法。 我们将评估英夫利昔单抗 ADA 形成的发生率，以及英夫利昔单抗反应丧失、治疗中断和药物不良事件的发生率。 此外，我们将评估每个事件的时间。
研究概览
详细说明
炎症性肠病 (IBD) 影响加拿大超过 250,000 人。 它由溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 组成。 针对胃肠道 (GI) 的炎症反应失调是 IBD 的标志，可导致受影响个体出现严重的身体和心理疾病。 该疾病的特征包括便血、腹泻和腹痛。 IBD 患者致力于长期免疫抑制治疗以推动疾病缓解；然而，此类治疗费用高昂，而且存在显着药物相关毒性的风险。 对传统疗法有抵抗力或失去反应的个体可能需要住院治疗和肠切除术或结肠切除术。 这也与医疗保健系统和患者的巨大成本有关。
在过去的十年中，可用于治疗 IBD 的疗法数量有所增加，特别是单克隆抗体（生物制剂），靶向和抑制与持续不适当的炎症反应有关的不同蛋白质。 越来越多的证据支持在病程早期使用生物制剂，绕过其他效果较差和较旧的治疗方法。 在加拿大，目前有五种生物制剂被批准用于治疗 IBD：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗和优特克单抗。 英夫利昔单抗是加拿大第一个批准用于治疗 IBD 且使用最广泛的生物制剂，它是一种针对促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF) 的嵌合人鼠单克隆抗体。 英夫利昔单抗在 CD 和 UC 中的疗效已在具有里程碑意义的试验中得到证实；分别是 ACCENT 和 ACT。 它被认为是治疗算法中中度至重度 IBD 的护理标准。
不幸的是，最初对英夫利昔单抗等 TNF 拮抗剂有反应的患者中有多达 40% 会在一年后失去反应。 此外，高达 23% 的 IBD 患者暴露于英夫利昔单抗后会立即出现输注反应，包括潮红、荨麻疹、先兆晕厥和呼吸困难，需要停止治疗。 导致反应丧失和输液反应的主要原因是抗药抗体 (ADA) 的发展。
ADA 是 TNF 拮抗剂“免疫原性”的结果。 免疫原性是指暴露个体对大分子治疗性蛋白质（如英夫利昔单抗）的免疫反应。 TNF 拮抗剂暴露的 IBD 患者免疫原性的潜在机制尚不清楚。 临床上，ADAs 与 IBD 治疗非常相关，因为一些 ADAs 可以抑制药物功能或在暴露的患者中诱发超敏反应。 研究表明，ADA 的存在与对英夫利昔单抗的反应丧失以及输注反应的高风险相关。
治疗药物监测，除了血清药物浓度外，还能够测量 ADA，通过提供客观证据为临床决策提供信息，彻底改变了 IBD 治疗算法。 不幸的是，目前的工具只能在 ADA 开发后识别它们，因此，治疗调整是被动的，而不是先发制人的。 一旦出现反应丧失或超敏反应，通常仅对患者进行 ADA 筛查。 临床医生尝试降低 ADA 形成风险的一种方法是根据经验将第二种免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（免疫调节剂））与英夫利昔单抗结合使用。 在基于英夫利昔单抗的治疗（联合治疗）中加入免疫调节剂与减少 ADA 形成有关。 缺点是联合治疗可能会增加感染、恶性肿瘤和其他与免疫调节剂相关的副作用（胰腺炎、骨髓毒性、肝毒性）的风险。 在某些患者群体中使用双重免疫抑制也令人担忧，包括体弱的老年人或感染或恶性肿瘤风险高的患者。
目前，没有临床工具可以预测谁会发展为 ADA、对英夫利昔单抗失去反应或产生超敏反应。 此外，很少有方法可以预测接受联合治疗的 IBD 患者发生不良事件的风险。 最近，在一个同行评审的数据集中，一个小组证明了 2 类人类白细胞抗原 (HLA) 基因区域（HLADQA1*05A>G，rs2097432）的变异与英夫利昔单抗形成 ADA 的风险增加有关，并且与较小的 ADA 形成风险有关在某种程度上，它的姐妹 TNF 拮抗剂阿达木单抗 18。 在一项单独的回顾性研究中，我们已经证实 HLADQA1*05A>G (rs2097432) 的变异与英夫利昔单抗 ADA 形成的发生率显着更高和进展更快独立相关。 此外，我们证明变异携带者具有更高的英夫利昔单抗反应丧失、治疗中断以及这些结果进展更快的风险（Wilson et.al. 2019 未发表/Gastro，已提交）。 有趣的是，与具有野生型基因型的个体相比，在英夫利昔单抗治疗中加入联合免疫抑制（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤）降低了变异携带者中抗体形成的风险。
具有识别 ADA 形成高风险个体并对这些个体应用靶向联合治疗并避免对其他个体进行联合治疗的能力在临床实践中将非常有价值。 因此，我们建议评估预先筛查正在考虑接受 HLADQA1*05A>G 英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者的效用，并将与免疫调节剂（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤）联合免疫抑制应用于变异携带者（AG 或 GG）进行比较那些接受当前标准护理的人。 除了高度相关的临床结果（例如英夫利昔单抗反应丧失、治疗中断和药物不良事件）之外，我们还将评估对英夫利昔单抗 ADA 形成的影响。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Aze A Wilson, MD, PhD
- 电话号码：15196633832
- 邮箱：azesuzanne.wilson@lhsc.on.ca
研究联系人备份
- 姓名：Reena Khanna, MD
- 电话号码：34945 519-685-8500
- 邮箱：reena.khanna@lhsc.on.ca
学习地点
-
-
Ontario
-
London、Ontario、加拿大、N6A 3K7
- Western University
-
接触：
- Aze A Wilson
- 电话号码：5196633832
- 邮箱：azesuzanne.wilson@lhsc.on.ca
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首席研究员：
- Aze A Wilson, MD, PhD
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副研究员：
- Reena Khanna, MD
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副研究员：
- Melanie D Wilson, MD
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副研究员：
- Vipul Jairath, MD, PhD
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副研究员：
- Richard B Kim, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 组织病理学诊断为 CD 或 UC 的成人（>17 岁）由其主治胃肠病学家开始使用英夫利昔单抗治疗
- 先前生物暴露于非 TNF 疗法的个体符合条件
- 泼尼松的个人有资格
排除标准：
- 没有 CD 或 UC 的组织病理学诊断
- 先前接触过基于 TNF 的治疗（英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗）
- 怀孕
- 硫唑嘌呤和甲氨蝶呤的已知禁忌症
- 不会说英语
- 根据保险计划不符合英夫利昔单抗的资格
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：抢先筛选
前瞻性 HLADQA1*05A>G 筛查和英夫利昔单抗与甲氨蝶呤或硫唑嘌呤之一的联合治疗的靶向给药。
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将使用 MagNA Pure Compact 仪器（Roche, Laval, Quebec, Canada）从双臂受试者采集的全血中提取 DNA。
定制的 TaqMan 等位基因鉴别试验（Applied Biosystems，Carlsbad，CA）将用于确定在 rs2097432 的 II 类 HLA 基因区域中映射到英夫利昔单抗中 HLA-DQA1*05 区域的野生型和/或变异等位基因的存在-暴露于 IBD 受试者。
遗传数据将用于确定是否应将甲氨蝶呤或硫唑嘌呤中的一种应用于实验组的患者。
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有源比较器：护理标准
英夫利昔单抗与甲氨蝶呤或硫唑嘌呤中的一种联合治疗的给药由治疗医师决定。
将回顾性地进行 HLADQA1*05A>G 基因分型。
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治疗医师将使用临床判断来确定是否需要将甲氨蝶呤或硫唑嘌呤中的一种加入到英夫利昔单抗治疗中。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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英夫利昔单抗抗药抗体的发生率
大体时间：1年
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评估药物基因组筛查和靶向联合英夫利昔单抗治疗对高风险（携带变异）个体的影响，与接受标准护理（联合治疗由医生酌情进行）的未筛查 IBD 人群相比，对发病率的影响英夫利昔单抗 ADA 的形成。
英夫利昔单抗 ADA 形成被定义为在没有可检测的血清英夫利昔单抗（通过酶联免疫吸附测定，ELISA 测量）的情况下任何可检测量的 ADA。
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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英夫利昔单抗反应丧失的发生率
大体时间：1年
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定义为英夫利昔单抗给药第 14 周后临床症状复发，Harvey Bradshaw 指数 (HBI) 增加 ≥ 3 分或部分 Mayo 评分 ≥ 3 分，在对英夫利昔单抗诱导治疗有反应后减少 3 分在 HBI 或部分 Mayo 评分中可见
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1年
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英夫利昔单抗停药发生率
大体时间：1年
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当被主治医师停止时
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1年
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英夫利昔单抗相关不良药物事件的发生率
大体时间：1年
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定义为治疗胃肠病学家认为继发于英夫利昔单抗暴露的任何损伤。
这包括但不限于：感染、立即输液反应、延迟输液反应、牛皮癣样皮疹
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1年
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免疫调节剂相关不良药物事件的发生率
大体时间：1年
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定义为由治疗胃肠病学家决定的任何假定继发于硫唑嘌呤或甲氨蝶呤暴露的损伤。
这包括但不限于：感染、恶心和消化不良、骨髓毒性、肝毒性、胰腺炎
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1年
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联合治疗（英夫利昔单抗和甲氨蝶呤或硫唑嘌呤之一）相关不良药物事件的发生率
大体时间：1年
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结果 4 和 5 中定义
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1年
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英夫利昔单抗抗药抗体形成时间
大体时间：1年
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从治疗开始时间到抗体形成时间测量
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1年
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英夫利昔单抗失去反应的时间
大体时间：1年
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从治疗开始时间到英夫利昔单抗失去反应时间的时间，定义为英夫利昔单抗给药第 14 周后临床症状复发，Harvey Bradshaw 指数 (HBI) 增加 ≥ 3 分或部分 Mayo 评分 ≥ 3点，在对英夫利昔单抗诱导治疗有反应后，HBI 或部分 Mayo 评分减少了 3 分。
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1年
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英夫利昔单抗停药时间
大体时间：1年
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从治疗开始时间到治疗医生决定的停止时间计算。
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Aze A Wilson, MD, PhD、Western University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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