Упреждающее генотипирование HLA для безопасного использования комбинированной терапии инфликсимабом при воспалительных заболеваниях кишечника (INHERIT)

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) поражает более 250 000 человек в Канаде. Он состоит из язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). Нарушенная регуляция воспалительной реакции, нацеленной на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), является отличительной чертой ВЗК и может привести к значительным физическим и психологическим заболеваниям среди пострадавших людей. Отличительными признаками болезни являются гематохезия, диарея и боль в животе. Лица с ВЗК привержены длительной иммуносупрессивной терапии, чтобы привести болезнь к ремиссии; однако такое лечение связано со значительной стоимостью, а также с риском значительной токсичности, связанной с лекарственными средствами. Людям, которые устойчивы или теряют ответ на традиционные методы лечения, может потребоваться госпитализация и резекция кишечника или колэктомия. Это также связано со значительными затратами для системы здравоохранения и пациентов.

В последнее десятилетие увеличилось количество методов лечения, особенно моноклональных антител (биологических препаратов), доступных для лечения ВЗК, нацеленных на различные белки, участвующие в сохранении неадекватной воспалительной реакции, и ингибирующих их. Появляется все больше доказательств в поддержку использования биологических препаратов на ранних стадиях заболевания в обход других менее эффективных и старых методов лечения. В настоящее время в Канаде одобрено пять биологических препаратов для лечения ВЗК: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб и устекинумаб. Инфликсимаб, первый биологический препарат, одобренный для лечения ВЗК в Канаде и наиболее широко используемый, представляет собой химерное моноклональное антитело человека и мыши, направленное против провоспалительного цитокина, фактора некроза опухоли-α (ФНО). Эффективность инфликсимаба при БК и ЯК была продемонстрирована в знаковых исследованиях; АКЦЕНТ и ДЕЙСТВИЕ соответственно. Это считается стандартом лечения ВЗК средней и тяжелой степени в алгоритмах лечения.

К сожалению, до 40% пациентов, которые изначально реагируют на антагонист ФНО, такой как инфликсимаб, теряют ответ через год. Кроме того, до 23% пациентов с ВЗК, подвергавшихся воздействию инфликсимаба, будут иметь немедленную инфузионную реакцию с гиперемией, крапивницей, предобморочным состоянием и одышкой, что потребует прекращения лечения. Ведущим фактором как потери ответа, так и инфузионных реакций является выработка антилекарственных антител (АДА).

АДА являются следствием «иммуногенности» антагонистов ФНО. Иммуногенность относится к иммунному ответу подвергшегося воздействию человека против крупномолекулярных терапевтических белков, таких как инфликсимаб. Основные механизмы иммуногенности у пациентов с ВЗК, подвергшихся воздействию антагонистов ФНО, плохо изучены. Клинически АДА очень важны для лечения ВЗК, поскольку некоторые АДА могут подавлять действие лекарств или вызывать гиперчувствительность у подвергшихся воздействию пациентов. Исследования показали, что наличие АДА коррелирует с потерей ответа на инфликсимаб, а также с высоким риском инфузионной реакции.

Терапевтический лекарственный мониторинг, возможность измерять ADA, в дополнение к концентрациям лекарств в сыворотке, произвели революцию в алгоритмах лечения ВЗК, предоставив объективные данные для принятия клинических решений. К сожалению, современные инструменты способны идентифицировать ADA только после того, как они развились, и, таким образом, корректировка лечения является реактивной, а не упреждающей. Пациенты часто проходят скрининг на АДА только после потери ответа или реакции гиперчувствительности. Одним из способов, которым клиницисты пытаются снизить риск образования АДА, является эмпирическое комбинирование второго иммунодепрессанта, такого как метотрексат или азатиоприн (иммуномодуляторы), с инфликсимабом. Добавление иммуномодулятора к терапии на основе инфликсимаба (комбинированная терапия) связано со снижением образования АДА. Недостатком является то, что комбинированная терапия может быть связана с повышенным риском инфицирования, малигнизации и других побочных эффектов, связанных с иммуномодулятором (панкреатит, миелотоксичность, гепатотоксичность). Также есть опасения по поводу использования двойной иммуносупрессии у некоторых групп пациентов, включая ослабленных пожилых людей или пациентов с высоким риском инфекции или злокачественных новообразований.

В настоящее время нет клинических инструментов, позволяющих предсказать, у кого разовьется АДА, потеря ответа или реакция гиперчувствительности на инфликсимаб. Кроме того, существует несколько способов прогнозирования риска нежелательных явлений у пациентов с ВЗК, получающих комбинированную терапию. Недавно в рецензируемом наборе данных группа продемонстрировала, что вариации в области гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) связаны с повышенным риском образования АДА на фоне инфликсимаба и меньшей степени родственный антагонист TNF, адалимумаб18. В отдельном ретроспективном исследовании мы подтвердили, что изменение HLADQA1*05A>G (rs2097432) независимо связано со значительно более высокой частотой и более быстрым прогрессированием образования ADA инфликсимаба. Более того, мы продемонстрировали, что носители варианта имели более высокий риск потери ответа на инфликсимаб, прекращения лечения, а также более быстрого прогрессирования этих исходов (Wilson et.al. 2019 г. неопубликовано/Gastro, отправлено). Интересно, что добавление ко-иммуносупрессии (метотрексат или азатиоприн) к терапии инфликсимабом снижало риск образования антител у вариантных носителей по сравнению с таковым у индивидуумов с генотипом дикого типа.

Возможность выявлять лиц с высоким риском образования АДА и применять таргетную комбинированную терапию к этим людям и избегать комбинированной терапии у других была бы чрезвычайно ценной в клинической практике. Таким образом, мы предлагаем оценить полезность превентивного скрининга пациентов с ВЗК, которым рассматривается возможность терапии инфликсимабом на HLADQA1*05A>G, и применения ко-иммуносупрессии с иммуномодулятором (метотрексатом или азатиоприном) к вариантным носителям (AG или GG) по сравнению с тем, кто получил действующий стандарт медицинской помощи. Мы оценим результирующее влияние на образование ADA инфликсимаба в дополнение к очень важным клиническим исходам, таким как потеря ответа на инфликсимаб, прекращение лечения и побочные эффекты лекарств.