염증성 장질환에서 Infliximab 병용 요법의 안전한 사용을 위한 선제적 HLA 유전형 분석 (INHERIT)

염증성 장 질환(IBD)은 캐나다에서 250,000명 이상의 개인에게 영향을 미칩니다. 궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)으로 구성됩니다. 위장관(GI)을 표적으로 하는 조절 장애 염증 반응은 IBD의 특징이며 영향을 받는 개인들 사이에서 상당한 신체적 및 심리적 병적 상태로 이어질 수 있습니다. 질병의 특징은 hematochezia, 설사 및 복통을 포함합니다. IBD를 가진 개인은 질병을 완화시키기 위해 장기 면역억제 요법에 전념합니다. 그러나, 그러한 치료는 상당한 비용뿐만 아니라 상당한 약물 관련 독성에 대한 위험과 관련이 있습니다. 저항성이 있거나 기존 요법에 대한 반응을 잃은 개인은 입원 및 장 절제술 또는 결장 절제술이 필요할 수 있습니다. 이것은 또한 의료 시스템 및 환자에게 상당한 비용과 관련이 있습니다.

지난 10년 동안 IBD 치료에 사용할 수 있는 치료법, 특히 부적절한 염증 반응을 지속시키는 데 관여하는 다양한 단백질을 표적으로 삼고 억제하는 단일클론항체(생물학적 제제)의 수가 증가했습니다. 덜 효과적이고 오래된 다른 치료법을 우회하여 질병 경과 초기에 생물학적 제제 사용을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있습니다. 캐나다에는 현재 IBD 관리용으로 승인된 5가지 생물학적 제제가 있습니다: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab 및 ustekinumab. 캐나다에서 IBD 관리용으로 승인된 최초의 생물학적 제제이자 가장 널리 사용되는 Infliximab은 전염증성 사이토카인인 종양 괴사 인자-α(TNF)에 대한 키메라 인간-쥐 단클론 항체입니다. CD 및 UC에서 infliximab의 효능은 획기적인 임상시험에서 입증되었습니다. 각각 악센트와 행위. 치료 알고리즘에서 중등도에서 중증 IBD에 대한 치료 표준으로 간주됩니다.

불행하게도 infliximab과 같은 TNF 길항제에 초기에 반응한 환자의 최대 40%는 1년이 지나면 반응을 잃게 됩니다. 또한 인플릭시맙에 노출된 IBD 환자의 최대 23%는 홍조, 두드러기, 실신 전 및 호흡곤란을 동반한 즉각적인 주입 반응을 일으켜 치료를 중단해야 합니다. 반응 상실 및 주입 반응의 주요 원인은 항약물 항체(ADA)의 개발입니다.

ADA는 TNF 길항제의 "면역원성"의 결과입니다. 면역원성은 infliximab과 같은 대형 분자 치료 단백질에 대한 노출된 개인의 면역 반응을 말합니다. TNF 길항제에 노출된 IBD 환자의 면역원성의 기본 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않습니다. 임상적으로 ADA는 노출된 환자에서 일부 ADA가 약물 기능을 억제하거나 과민성을 유발할 수 있으므로 IBD 치료와 매우 관련이 있습니다. 연구에 따르면 ADA의 존재는 infliximab에 대한 반응 상실 및 높은 주입 반응 위험과 관련이 있습니다.

치료 약물 모니터링, 혈청 약물 농도 외에도 ADA를 측정하는 능력은 임상 의사 결정에 정보를 제공하는 객관적인 증거를 제공함으로써 IBD 치료 알고리즘을 혁신했습니다. 안타깝게도 현재 도구는 ADA가 개발된 후에만 ADA를 식별할 수 있으므로 치료 조정은 선제적 대응이 아니라 사후 대응적입니다. 환자는 종종 반응 상실 또는 과민 반응이 발생한 경우에만 ADA에 대해 선별 검사를 받습니다. 임상의가 ADA 형성 위험을 줄이기 위해 시도하는 한 가지 방법은 메토트렉세이트 또는 아자티오프린(면역조절제)과 같은 두 번째 면역억제제를 인플릭시맙과 경험적으로 결합하는 것입니다. 인플릭시맙 기반 요법(병용 요법)에 면역조절제를 추가하면 ADA 형성 감소와 관련이 있습니다. 단점은 병용 요법이 감염 위험 증가, 악성 종양 및 면역 조절제와 관련된 기타 부작용(췌장염, 골수 독성, 간독성)과 관련될 수 있다는 것입니다. 또한 허약한 노인이나 감염이나 악성 종양의 위험이 높은 환자를 포함한 특정 환자 집단에서 이중 면역 억제 사용에 대한 우려가 있습니다.

현재 누가 ADA를 개발하거나, infliximab에 대한 반응을 잃거나, 과민 반응을 보일 것인지를 예측하는 임상 도구는 없습니다. 또한 병용 요법으로 치료받은 IBD 환자의 부작용 위험을 예측하는 방법은 거의 없습니다. 최근 동료 검토 데이터 세트에서 한 그룹은 클래스 2 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자 영역(HLADQA1*05A>G, rs2097432)의 변이가 인플릭시맙에 대한 ADA 형성 위험 증가 및 범위, 자매 TNF 길항제, adalimumab18. 별도의 후향적 연구에서 우리는 HLADQA1*05A>G(rs2097432)의 변이가 infliximab ADA 형성의 상당히 높은 발생률 및 더 빠른 진행과 독립적으로 연관되어 있음을 확인했습니다. 또한, 우리는 변형 보균자가 infliximab 반응 상실, 치료 중단 및 이러한 결과로의 더 빠른 진행 위험이 더 높다는 것을 입증했습니다(Wilson et.al. 2019 미발표/Gastro, 제출). 흥미롭게도 인플릭시맙 요법에 공동 면역 억제(메토트렉세이트 또는 아자티오프린)를 추가하면 야생형 유전자형을 가진 개인과 비교하여 변이 보균자에서 항체 형성 위험이 감소했습니다.

ADA 형성 위험이 높은 개인을 식별하고 해당 개인에게 표적 조합 요법을 적용하고 다른 사람의 조합 요법을 피할 수 있는 능력을 갖는 것은 임상 실습에서 매우 가치가 있을 것입니다. 따라서 우리는 HLADQA1*05A>G에 대한 인플릭시맙 요법을 고려하고 있는 IBD 환자를 선제적으로 선별하고 면역조절제(메토트렉세이트 또는 아자티오프린)와 함께 면역억제제를 변이체 담체(AG 또는 GG)에 적용하는 것의 유용성을 비교 평가할 것을 제안합니다. 현재 표준 치료를 받은 사람들에게. 우리는 infliximab 반응 상실, 치료 중단 및 약물 부작용과 같은 매우 관련성이 높은 임상 결과 외에도 infliximab ADA 형성에 대한 결과적인 영향을 평가할 것입니다.