Génotypage HLA préventif pour une utilisation sûre de la thérapie combinée à l'infliximab dans les maladies inflammatoires de l'intestin (INHERIT)

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) touchent plus de 250 000 personnes au Canada. Elle comprend la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). La réponse inflammatoire dérégulée ciblant le tractus gastro-intestinal (GI) est la marque des MII et peut entraîner une morbidité physique et psychologique importante chez les personnes touchées. Les caractéristiques de la maladie comprennent l'hématochézie, la diarrhée et les douleurs abdominales. Les personnes atteintes de MICI sont engagées dans un traitement immunosuppresseur à long terme pour conduire la maladie en rémission ; cependant, ces traitements sont associés à un coût important, ainsi qu'à un risque de toxicités importantes liées aux médicaments. Les personnes qui résistent ou perdent la réponse aux thérapies traditionnelles peuvent nécessiter une hospitalisation et une résection intestinale ou une colectomie. Cela est également associé à des coûts importants pour le système de soins de santé et pour les patients.

La dernière décennie a vu une augmentation du nombre de thérapies, en particulier des anticorps monoclonaux (produits biologiques), disponibles pour le traitement des MII, ciblant et inhibant différentes protéines impliquées dans la perpétuation de la réponse inflammatoire inappropriée. Il existe de plus en plus de preuves pour soutenir l'utilisation de produits biologiques au début de l'évolution de la maladie, en contournant d'autres traitements moins efficaces et plus anciens. Au Canada, cinq agents biologiques sont actuellement approuvés pour la prise en charge des MICI : l'infliximab, l'adalimumab, le golimumab, le vedolizumab et l'ustekinumab. L'infliximab, le premier agent biologique approuvé pour la prise en charge des MII au Canada et le plus largement utilisé, est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin dirigé contre la cytokine pro-inflammatoire, le facteur de nécrose tumorale-α (TNF). L'efficacité de l'infliximab dans la MC et la RCH a été démontrée dans des essais marquants ; ACCENT et ACT respectivement. Il est considéré comme une norme de soins pour les MICI modérées à sévères dans les algorithmes de traitement.

Malheureusement, jusqu'à 40 % des patients qui répondent initialement à un antagoniste du TNF tel que l'infliximab perdent leur réponse au bout d'un an. De plus, jusqu'à 23 % des personnes atteintes de MII exposées à l'infliximab auront une réaction immédiate à la perfusion avec bouffées vasomotrices, urticaire, présyncope et dyspnée nécessitant l'arrêt du traitement. L'un des principaux contributeurs à la fois à la perte de réponse et aux réactions à la perfusion est le développement d'anticorps anti-médicament (ADA).

Les ADA sont une conséquence de "l'immunogénicité" des anti-TNF. L'immunogénicité fait référence à la réponse immunitaire de l'individu exposé contre des protéines thérapeutiques à grosses molécules telles que l'infliximab. Les mécanismes sous-jacents de l'immunogénicité chez les patients atteints de MICI exposés aux antagonistes du TNF sont mal définis. Cliniquement, les ADA sont très pertinents pour le traitement des MII, car certains ADA peuvent inhiber la fonction des médicaments ou induire une hypersensibilité chez les patients exposés. Des études ont montré que la présence d'ADA est corrélée à une perte de réponse à l'infliximab ainsi qu'à un risque élevé de réaction à la perfusion.

Le suivi thérapeutique des médicaments, la capacité de mesurer les ADA, en plus des concentrations sériques de médicaments, a révolutionné les algorithmes de traitement des MII en fournissant des preuves objectives pour éclairer la prise de décision clinique. Malheureusement, les outils actuels ne sont capables d'identifier les ADA qu'une fois qu'ils se sont développés et, par conséquent, les ajustements de traitement sont réactifs plutôt que préventifs. Les patients ne sont souvent dépistés pour les ADA qu'une fois qu'une perte de réponse ou une réaction d'hypersensibilité s'est produite. Les cliniciens tentent notamment de réduire le risque de formation d'ADA en combinant empiriquement un deuxième agent immunosuppresseur tel que le méthotrexate ou l'azathioprine (immunomodulateurs) avec l'infliximab. L'ajout d'un immunomodulateur au traitement à base d'infliximab (thérapie combinée) est associé à une réduction de la formation d'ADA. L'inconvénient est que la polythérapie peut être associée à un risque accru d'infection, de malignité et d'autres effets secondaires liés à l'immunomodulateur (pancréatite, myélotoxicité, hépatotoxicité). On s'inquiète également de l'utilisation de la double immunosuppression chez certaines populations de patients, notamment les personnes âgées fragiles ou les patients à haut risque d'infection ou de malignité.

Actuellement, il n'existe aucun outil clinique permettant de prédire qui développera des ADA, perdra sa réponse ou aura une réaction d'hypersensibilité à l'infliximab. De plus, il existe peu de moyens de prédire le risque d'événements indésirables chez les patients atteints de MICI traités par une thérapie combinée. Récemment, dans un ensemble de données évalué par des pairs, un groupe a démontré que la variation de la région du gène de l'antigène leucocytaire humain (HLA) de classe 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) est liée à un risque accru de formation d'ADA contre l'infliximab et à une moindre mesure, son frère anti-TNF, l'adalimumab18. Dans une étude rétrospective distincte, nous avons confirmé que la variation de HLADQA1*05A>G (rs2097432) est indépendamment associée à une incidence significativement plus élevée et à une progression plus rapide vers la formation d'ADA par l'infliximab. De plus, nous avons démontré que les porteurs de variantes avaient un risque plus élevé de perte de réponse à l'infliximab, d'arrêt du traitement ainsi qu'une progression plus rapide vers ces résultats (Wilson et.al. 2019 inédit/Gastro, soumis). Fait intéressant, l'ajout d'une co-immunosuppression (méthotrexate ou azathioprine) au traitement par l'infliximab a réduit le risque de formation d'anticorps chez les porteurs variants par rapport à celui d'un individu avec un génotype de type sauvage.

Avoir la capacité d'identifier les personnes à haut risque de formation d'ADA et d'appliquer une thérapie combinée ciblée à ces personnes et d'éviter la thérapie combinée chez d'autres serait extrêmement précieux dans la pratique clinique. Ainsi, nous proposons d'évaluer l'utilité du dépistage préventif des patients atteints de MII qui sont envisagés pour un traitement par infliximab pour HLADQA1*05A>G et d'appliquer une co-immunosuppression avec un immunomodulateur (méthotrexate ou azathioprine) aux porteurs de variants (AG ou GG) comparés à ceux qui ont reçu la norme de soins actuelle. Nous évaluerons l'impact résultant sur la formation d'ADA par l'infliximab en plus des résultats cliniques hautement pertinents tels que la perte de réponse à l'infliximab, l'arrêt du traitement et les événements indésirables liés aux médicaments.