Preemptivní genotypizace HLA pro bezpečné použití kombinované terapie infliximabem u zánětlivého onemocnění střev (INHERIT)

Zánětlivé onemocnění střev (IBD) postihuje v Kanadě více než 250 000 jedinců. Skládá se z ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy choroby (CD). Dysregulovaná zánětlivá reakce zacílená na gastrointestinální (GI) trakt je charakteristickým znakem IBD a může vést k významné fyzické a psychické morbiditě u postižených jedinců. Mezi charakteristické znaky onemocnění patří hematochezie, průjem a bolesti břicha. Jedinci s IBD jsou odhodláni k dlouhodobé imunosupresivní léčbě, aby dohnali onemocnění k remisi; taková léčba je však spojena se značnými náklady a také s rizikem významných toxicit souvisejících s drogami. Jedinci, kteří jsou rezistentní nebo ztrácejí odpověď na tradiční terapie, mohou vyžadovat hospitalizaci a střevní resekci nebo kolektomii. S tím jsou spojeny i značné náklady pro systém zdravotní péče a pro pacienty.

V posledním desetiletí došlo k rozšíření počtu terapií, konkrétně monoklonálních protilátek (biologických látek), dostupných pro léčbu IBD, které cílí a inhibují různé proteiny podílející se na udržování nepřiměřené zánětlivé reakce. Existuje stále více důkazů, které podporují používání biologických léků v časných stádiích onemocnění, čímž se obchází jiné méně účinné a starší způsoby léčby. V Kanadě je v současnosti schváleno pět biologických látek pro léčbu IBD: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab a ustekinumab. Infliximab, první biologický přípravek schválený pro léčbu IBD v Kanadě a nejrozšířenější, je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka namířená proti prozánětlivému cytokinu, tumor necrosis factor-α (TNF). Účinnost infliximabu u CD a UC byla prokázána v orientačních studiích; ACCENT a ACT. Je považován za standard péče o středně těžké až těžké IBD v léčebných algoritmech.

Bohužel až 40 % pacientů, kteří zpočátku reagují na antagonistu TNF, jako je infliximab, ztratí odpověď do jednoho roku. Navíc až 23 % jedinců s IBD vystavených infliximabu bude mít okamžitou reakci na infuzi se zrudnutím, kopřivkou, presynkopou a dušností, což si vyžádá ukončení léčby. Hlavním přispěvatelem ke ztrátě odpovědi i reakcím na infuzi je vývoj protilátek proti léčivům (ADA).

ADA jsou důsledkem "imunogenicity" antagonistů TNF. Imunogenicita se týká imunitní reakce exponovaného jedince proti terapeutickým proteinům s velkou molekulou, jako je infliximab. Základní mechanismy imunogenicity u pacientů s IBD vystavených antagonistům TNF jsou špatně definovány. Klinicky jsou ADA velmi relevantní pro léčbu IBD, protože některé ADA mohou inhibovat funkci léčiva nebo vyvolat hypersenzitivitu u exponovaných pacientů. Studie ukázaly, že přítomnost ADA koreluje se ztrátou odpovědi na infliximab a také s vysokým rizikem infuzní reakce.

Terapeutické monitorování léků, schopnost měřit ADA, kromě sérových koncentrací léků, způsobilo revoluci v algoritmech léčby IBD tím, že poskytuje objektivní důkazy pro informování klinického rozhodování. Současné nástroje jsou bohužel schopny identifikovat ADA až poté, co se vyvinou, a proto jsou úpravy léčby reaktivní, nikoli preemptivní. Pacienti jsou často vyšetřováni na ADA až poté, co dojde ke ztrátě odpovědi nebo k reakci přecitlivělosti. Jedním ze způsobů, jak se lékaři pokoušejí snížit riziko tvorby ADA, je empiricky kombinovat druhé imunosupresivní činidlo, jako je methotrexát nebo azathioprin (imunomodulátory) s infliximabem. Přidání imunomodulátoru k léčbě založené na infliximabu (kombinovaná léčba) je spojeno se sníženou tvorbou ADA. Nevýhodou je, že kombinovaná léčba může být spojena se zvýšeným rizikem infekce, malignity a dalších nežádoucích účinků souvisejících s imunomodulátorem (pankreatitida, myelotoxicita, hepatotoxicita). Existují také obavy ohledně použití duální imunosuprese u některých populací pacientů, včetně křehkých starších pacientů nebo pacientů s vysokým rizikem infekce nebo malignity.

V současné době neexistují žádné klinické nástroje, které by predikovaly, u koho se vyvine ADA, kdo ztratí odpověď na infliximab nebo bude mít hypersenzitivní reakci na infliximab. Kromě toho existuje několik způsobů, jak předpovědět riziko nežádoucích účinků u pacientů s IBD léčených kombinovanou terapií. Nedávno skupina v recenzovaném souboru dat prokázala, že variace v oblasti genu pro lidský leukocytární antigen (HLA) třídy 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) je spojena se zvýšeným rizikem tvorby ADA proti infliximabu a s menším rozsahu, jeho sesterský TNF-antagonista, adalimumab18. V samostatné retrospektivní studii jsme potvrdili, že variace v HLADQA1*05A>G (rs2097432) je nezávisle spojena s významně vyšší incidencí a rychlejší progresí k tvorbě ADA infliximabu. Navíc jsme prokázali, že variantní nosiči měli vyšší riziko ztráty odpovědi na infliximab, přerušení léčby a také rychlejší progresi k těmto výsledkům (Wilson et.al. 2019 nepublikováno/Gastro, předloženo). Je zajímavé, že přidání koimunosuprese (methotrexát nebo azathioprin) k léčbě infliximabem snížilo riziko tvorby protilátek u variantních nosičů ve srovnání s jedinci s genotypem divokého typu.

Mít schopnost identifikovat jedince s vysokým rizikem tvorby ADA a aplikovat cílenou kombinovanou terapii na tyto jedince a vyhnout se kombinační terapii u jiných by bylo v klinické praxi mimořádně cenné. Navrhujeme tedy posoudit užitečnost preventivního screeningu pacientů s IBD, kteří jsou zvažováni pro léčbu infliximabem na HLADQA1*05A>G, a aplikovat koimunosupresi s imunomodulátorem (methotrexátem nebo azathioprinem) na porovnávané variantní nosiče (AG nebo GG). těm, kterým byla poskytnuta současná úroveň péče. Kromě vysoce relevantních klinických výsledků, jako je ztráta odpovědi infliximabu, přerušení léčby a nežádoucí účinky léku, posoudíme výsledný dopad na tvorbu ADA infliximabu.