TOLERA: 関節リウマチの耐性強化 (TOLERA)
ACPA陽性関節リウマチにおける体液性免疫寛容を再誘導するための逐次B細胞/T細胞療法 メトトレキサートが効かない活動性ACPA陽性関節リウマチの成人被験者を対象とした前向きランダム化対照非盲検単施設臨床試験
調査の概要
詳細な説明
リツキシマブによる B 細胞標的療法とアバタセプトによる T 細胞標的療法の両方が ACPA レベルに影響を及ぼし、ACPA 陽性 RA 患者において時折血清変換および免疫学的寛解、さらには免疫寛容を誘発する可能性があるという事実に基づいて、本発明者らは、T/ B細胞媒介自己免疫は、活動性疾患に苦しむRA患者では原則的に逆転する可能性がある。 我々は、これら 2 つのアプローチを組み合わせ、リツキシマブとアバタセプトによる連続的な B 細胞/T 細胞療法を提供することにより、リツキシマブとアバタセプトの寛容誘導能力を高めることができると仮説を立てています。 このような組み合わせたアプローチは、RA患者の血清変換率を高め、それによってかなりの数の患者に寛容を再誘導し、長期にわたる「深い免疫学的」かつ薬物を使わない寛解への道を開く可能性がある。
したがって、提案されたプロジェクトでは、リツキシマブによる最初のB細胞除去とそれに続くアバタセプトによる免疫シナプスの遮断という連続治療を実行する予定です。 このようなアプローチは、ACPAの主な供給源を構成する自己反応性B細胞と形質芽細胞を枯渇させ(3)、自己寛容の再構築を可能にするために免疫シナプスをブロックする前に免疫系の一部を再起動することを目的としています。
最近発見された病原性特性に基づいて、参加している RA 患者の免疫学的寛解の可能性を判断するために、我々は主にベースラインと 52 週の間の抗 CCP2 抗体レベルの変化に対するリツキシマブ/アバタセプトの連続投与の効果を評価する予定です。血清変換率を決定します。
次に、ACPA の応答について追加の定量的および定性的分析を実行する予定です。 ACPAのグリコシル化は炎症活性を調節することが示されており、したがってACPA陽性者の関節炎の発症を制御していると考えられている(9)。 したがって、ACPA と総 IgG のグリコシル化 (ガラクトシル化、フコシル化、シアル化) を測定します。 さらに、参加患者の末梢血中の総 IgG、IgA、および IgM サブクラス、総 B 細胞および形質芽細胞の数、ならびに CCP2 特異的 B 細胞および形質芽細胞の数の変化を測定する予定です。 臨床転帰は、疾患活動性パラメーターと患者アンケートによって説明される 52 週目に測定されます。
この概念実証の作用機序研究の縦断的な設定は、ACPA血清変換、ACPA力価およびB細胞表現型の変化に関して、B細胞枯渇後のその後のアバタセプト療法の有効性を評価することです。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bavaria
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Erlangen、Bavaria、ドイツ、91052
- 募集
- Universitiy Hospital Erlangen
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コンタクト：
- Arnd Kleyer, MD
- 電話番号：0049 9131 85 32093
- メール：arnd.kleyer@uk-erlangen.de
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コンタクト：
- Sara Bayat, MD
- 電話番号：0049 9131 85 43016
- メール：sara.bayat@uk-erlangen.de
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
主な採用基準:
この研究に参加する資格のある患者は、次の基準をすべて満たさなければなりません。
- インフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名する
- 男性または女性、同意時の年齢が18歳以上
- 研究訪問とプロトコルを遵守できる
- 診断時に関節リウマチのACR-EULAR基準を満たしている
- スクリーニング時 SDAI≥11
- ACPA陽性（抗CCP2抗体がスクリーニング時に必須）（+/-リウマチ因子）（CCP2が40 RE/ml以上）
- ベースラインの地域ガイドラインに従って肺炎球菌のワクチン接種を完了している
- 3か月の治療後の最高耐用量による不十分な治療反応、および/またはcDMARD、具体的にはメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミド、またはbDMARD、具体的にはTNF-α阻害剤またはIL-6受容体遮断薬に対する不耐性。
- スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドはスクリーニング段階で中止し、メトトレキサートに置き換える必要があります。 レフルノミドはベースライン（コレスチラミン 3 回/日 8g/日を 11 日間）まで洗い流す必要があります。
- メトトレキサートとの同時療法のみ
- ベースライン時のグルココルチコイドの最大用量: 1 日当たりプレドニゾロン 20mg 相当量
血清中の JC ウイルス抗体 IgG および IgM がスクリーニングで陰性
主な除外基準:
- 計画的または進行中の妊娠状態、または授乳中
- アバタセプトまたはリツキシマブによる現在または以前の治療中
- 活性物質、マウスタンパク質（リツキシマブ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（アバタセプト）またはその他の成分に対する過敏症
- インスリンを除く他の生物学的免疫調節剤（モノクローナル抗体）の使用。
- 治療効果の評価を混乱させる可能性がある、RA以外の進行中の炎症性疾患（SLE、PSS、MCTD、SpA、ベーチェット病、血管炎または自己免疫性肝炎を含む）
- QuantiFERON TB-Gold検査陽性によって定義される、進行中、慢性または再発性の感染症の病歴、または結核感染の証拠。 潜在性結核の存在が確認された場合は、現地の国のガイドラインに従って治療が開始されている必要がありますが、患者は研究に参加することはできません。
- スクリーニング時またはベースライン時にB型肝炎またはC型肝炎の活動性または過去の感染が知られている（B/C型肝炎の抗体陽性および/または陽性のDNA/RNAレベルによって定義される）
- 制御されていない重度の付随疾患（血漿グルコースが11.1 mmol/l rspを超える糖尿病を含む）。 200 mg/dl、心不全 >= NYHA III、重症度 >= GOLD 3 の COPD、GINA 分類による喘息 >= ステップ 3)
- CVID、HIV、または総IgGレベルが600 mg/dl未満と診断された免疫系が低下している患者）
- -研究期間中またはベースライン前の4週間以内に生ワクチンによる予防接種が必要である。
- SmPC に基づくリツキシマブまたはアバタセプト治療の禁忌
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：リツキシマブ + アバタセプト + MTX
すべての参加者はリツキシマブを受け取ります。
研究対象者は、訪問 3 の 2 回目のリツキシマブ注入日における 1:1 の無作為化の後、2 つの治療群 (アバタセプト + MTX 対 MTX) のうちの 1 つに無作為化されます。
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薬
他の名前：
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アクティブコンパレータ：リツキシマブ + MTX (標準治療)
すべての参加者はリツキシマブを受け取ります。
研究対象者は、訪問 3 の 2 回目のリツキシマブ注入日における 1:1 の無作為化の後、2 つの治療群 (アバタセプト + MTX 対 MTX) のうちの 1 つに無作為化されます。
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薬
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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主要エンドポイント
時間枠：52週目
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抗 CCP2 陽性における抗 CCP2 抗体血清変換の割合
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52週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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二次エンドポイント
時間枠：52週目
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探索的な血清学的バイオマーカー:
臨床転帰:
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52週目
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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