TOLERA: Aprimoramento da Tolerância na AR (TOLERA)
Terapia Sequencial de Células B/T para Reinduzir a Tolerância Imunológica Humoral na Artrite Reumatóide ACPA- Positiva Um Estudo Clínico Prospectivo, Aberto, Controlado e Randomizado de Centro Único em Indivíduos Adultos com Artrite Reumatóide ACPA-positiva Ativa que Falhou ao Metotrexato
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Com base no fato de que tanto uma terapia direcionada às células B com Rituximabe quanto uma terapia direcionada às células T com Abatacept afetam os níveis de ACPA e podem ocasionalmente induzir soroconversão e uma remissão imunológica, bem como tolerância imunológica em pacientes com AR ACPA-positivo, concluímos que T/ A autoimunidade mediada por células B pode, em princípio, ser revertida em pacientes com AR que sofrem de doença ativa. Nossa hipótese é que podemos aumentar a potência de indução de tolerância de Rituximab e Abatacept combinando essas duas abordagens e fornecendo uma terapia sequencial de células B/T com Rituximab e Abatacept. Essa abordagem combinada pode aumentar a taxa de soroconversões em pacientes com AR e, assim, reinduzir a tolerância em um número significativo de pacientes, o que abriria caminho para uma remissão "imunológica profunda" duradoura e livre de drogas.
No projeto proposto, planejamos, assim, realizar um tratamento sequencial com depleção inicial de células B com Rituximab seguido de bloqueio da sinapse imunológica por Abatacept. Tal abordagem visa esgotar as células B autorreativas e os plasmablastos, que constituem a principal fonte de ACPA (3) e, assim, reiniciar parte do sistema imunológico, antes de bloquear a sinapse imunológica para permitir a reconstituição da autotolerância.
Com base em suas propriedades patogênicas recentemente descobertas e para determinar uma potencial remissão imunológica nos pacientes com AR participantes, planejamos principalmente avaliar o efeito de um tratamento sequencial de Rituximabe/Abatacept nas alterações nos níveis de anticorpos anti-CCP2 entre a linha de base e a semana 52 e determinar a taxa de soroconversões.
Secundariamente, planejamos realizar uma análise quantitativa e qualitativa adicional da resposta da ACPA. A glicosilação de ACPA mostrou modular sua atividade inflamatória e, portanto, é considerada para controlar o início da artrite em indivíduos positivos para ACPA (9). Iremos, portanto, medir a glicosilação (galactosilação, fucosilação e sialilação) de ACPA e IgG total. Além disso, planejamos determinar alterações nas subclasses totais de IgG, IgA e IgM, números de células B totais e plasmablastos, bem como de células B e plasmablastos específicos de CCP2 no sangue periférico dos pacientes participantes. O resultado clínico será medido na semana 52 descrita pelos parâmetros de atividade da doença e questionários do paciente.
A configuração longitudinal deste estudo de modo de ação de prova de conceito é avaliar a eficácia de uma terapia subsequente com Abatacept após a depleção de células B em relação à soroconversão ACPA, títulos de ACPA e alterações no fenótipo de células B.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bavaria
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Erlangen, Bavaria, Alemanha, 91052
- Recrutamento
- Universitiy Hospital Erlangen
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Contato:
- Arnd Kleyer, MD
- Número de telefone: 0049 9131 85 32093
- E-mail: arnd.kleyer@uk-erlangen.de
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Contato:
- Sara Bayat, MD
- Número de telefone: 0049 9131 85 43016
- E-mail: sara.bayat@uk-erlangen.de
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Principais critérios de inclusão:
Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem preencher todos os seguintes critérios:
- Entenda e assine voluntariamente um formulário de consentimento informado
- Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos no momento do consentimento
- Capaz de aderir às visitas e protocolo do estudo
- Satisfazer os critérios ACR-EULAR de Artrite Reumatoide no momento do diagnóstico
- SDAI≥11 na triagem
- ACPA positivo (anticorpo anti-CCP2 obrigatório na triagem) (+/- fator reumatoide)(≥ 40 RE/ml para CCP2)
- Vacinação completa para pneumococcus pneumoniae de acordo com as diretrizes locais na linha de base
- Resposta inadequada ao tratamento com a dose mais alta tolerada após 3 meses de terapia e/ou intolerância a cDMARDs especificamente Metotrexato, Sulfasalazina, Hidroxicloroquina e Leflunomida ou bDMARDs especificamente inibidores de TNF-alfa ou bloqueadores do receptor de IL-6.
- Sulfasalazina, Hidroxicloroquina e Leflunomida devem ser interrompidos durante a fase de triagem e substituídos por Metotrexato. A leflunomida deve ser eliminada até a linha de base (Colestiramina 3x/dia 8g/dia por 11 dias).
- Apenas terapia simultânea com Metotrexato
- Dose máxima de glicocorticóide na linha de base: 20 mg de prednisolona equivalente diariamente
Anticorpo IgG e IgM do vírus JC em Soro negativo na triagem
Principais critérios de exclusão:
- Gravidez planejada ou em andamento ou amamentação
- Tratamento em curso ou anterior com Abatacept ou Rituximab
- Hipersensibilidade à substância ativa, proteínas de camundongo (Rituximab), células de ovário de hamster chinês (Abatacept) ou outros componentes
- Uso de qualquer outro agente imunomodulador biológico (anticorpo monoclonal), exceto insulina.
- Doenças inflamatórias ativas em andamento além da AR que podem confundir a avaliação do benefício da terapia (incluindo LES, PSS, MCTD, SpA, doença de Behçet, vasculite ou hepatite autoimune)
- História de doença infecciosa contínua, crônica ou recorrente ou evidência de infecção por tuberculose, conforme definido por um teste QuantiFERON TB-Gold positivo. Se a presença de tuberculose latente for estabelecida, o tratamento de acordo com as diretrizes locais do país deve ter sido iniciado, mas o paciente não pode participar do estudo.
- Infecção ativa ou passada conhecida com hepatite B ou hepatite C na triagem ou na linha de base, conforme definido pela positividade de anticorpos e/ou níveis positivos de DNA/RNA de hepatite B/C
- Doença concomitante grave não controlada (incluindo diabetes com glicose plasmática >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, insuficiência cardíaca >= NYHA III, DPOC com gravidade >= GOLD 3, asma de acordo com a classificação GINA >= passo 3)
- Pacientes com sistema imunológico enfraquecido definido como diagnóstico de CVID, HIV e/ou níveis totais de IgG inferiores a 600 mg/dl)
- Requisito de imunização com vacina viva durante o período do estudo ou dentro de 4 semanas antes da linha de base.
- Contra-indicação para tratamento com Rituximabe ou Abatacept de acordo com seus RCMs
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Rituximabe + Abatacept + MTX
todos os participantes recebem Rituximab.
Os participantes do estudo serão randomizados em um dos dois grupos de tratamento (Abatacept+MTX vs MTX) após uma randomização 1:1 na Visita 3, no dia da 2ª Infusão de Rituximabe.
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Medicamento
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Rituximabe + MTX (cuidado padrão)
todos os participantes recebem Rituximab.
Os participantes do estudo serão randomizados em um dos dois grupos de tratamento (Abatacept+MTX vs MTX) após uma randomização 1:1 na Visita 3, no dia da 2ª Infusão de Rituximabe.
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Medicamento
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Endpoint primário
Prazo: semana 52
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Proporção de soroconversões de anticorpos anti-CCP2 em anti-CCP2-positivo
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semana 52
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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pontos de extremidade secundários
Prazo: semana 52
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Biomarcadores sorológicos exploratórios:
Resultado clínico:
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semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças articulares
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Artrite
- Artrite, Reumatóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Abatacept
Outros números de identificação do estudo
- IM101-817
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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