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TOLERA : amélioration de la tolérance dans la polyarthrite rhumatoïde (TOLERA)

7 octobre 2019 mis à jour par: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Thérapie séquentielle des lymphocytes B/T pour réinduire la tolérance immunitaire humorale dans la polyarthrite rhumatoïde positive aux ACPA Un essai clinique prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, monocentrique chez des sujets adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active ACPA positive en échec au méthotrexate

Bien que les anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA), y compris les anticorps anti-CCP2, soient connus pour favoriser l'inflammation et la destruction des articulations chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ACPA-positive, il n'existe actuellement aucun traitement disponible pour éliminer efficacement la production d'auto-anticorps et pour réinduire la tolérance immunitaire. chez ces malades. Cependant, une thérapie ciblant les lymphocytes B (Rituximab) et une thérapie ciblant les lymphocytes T (Abatacept) ont été décrites pour abaisser les taux d'anticorps anti-CCP2 et déclencher occasionnellement la disparition de ces auto-anticorps (séroconversion). En associant séquentiellement Rituximab et Abatacept, nous visons ainsi à renforcer le potentiel tolérogène de ces médicaments et cherchons à éliminer la production d'auto-anticorps et à abaisser significativement les titres d'ACPA. Cela correspondrait pour la première fois à une rémission immunologique "profonde" et à une réinduction de la tolérance immunitaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Sur la base du fait qu'une thérapie ciblant les cellules B avec le rituximab et une thérapie ciblant les cellules T avec l'abatacept affectent les niveaux d'ACPA et peuvent parfois induire une séroconversion et une rémission immunologique ainsi qu'une tolérance immunitaire chez les patients atteints de PR ACPA-positive, nous concluons que T/ L'auto-immunité médiée par les lymphocytes B peut en principe être inversée chez les patients atteints de PR souffrant d'une maladie active. Nous émettons l'hypothèse que nous pouvons augmenter la puissance d'induction de tolérance du Rituximab et de l'abatacept en combinant ces deux approches et en administrant une thérapie séquentielle lymphocytes B/T avec le rituximab et l'abatacept. Une telle approche combinée pourrait augmenter le taux de séroconversions chez les patients atteints de PR et ainsi réinduire une tolérance chez un nombre important de patients, ce qui ouvrirait la voie à une rémission "immunologique profonde" et sans médicament de longue durée.

Dans le projet proposé, nous prévoyons donc d'effectuer un traitement séquentiel avec une déplétion initiale en lymphocytes B avec le Rituximab suivie d'un blocage de la synapse immunologique par l'Abatacept. Une telle approche vise à dépléter les lymphocytes B autoréactifs et les plasmablastes, qui constituent la source majeure des ACPA (3) et ainsi relancer une partie du système immunitaire, avant de bloquer la synapse immunologique afin de permettre la reconstitution de l'auto-tolérance.

Sur la base de leurs propriétés pathogènes récemment découvertes et pour déterminer une rémission immunologique potentielle chez les patients atteints de PR participants, nous prévoyons principalement d'évaluer l'effet d'un traitement séquentiel Rituximab/Abatacept sur les changements dans les niveaux d'anticorps anti-CCP2 entre le départ et la semaine 52 et déterminer le taux de séroconversions.

Deuxièmement, nous prévoyons d'effectuer une analyse quantitative et qualitative supplémentaire de la réponse de l'APAC. Il a été démontré que la glycosylation des ACPA module leur activité inflammatoire et est donc considérée comme contrôlant l'apparition de l'arthrite chez les individus positifs aux ACPA (9). Nous allons donc mesurer la glycosylation (galactosylation, fucosylation et sialylation) des ACPA et des IgG totales. De plus, nous prévoyons de déterminer les changements dans les sous-classes totales d'IgG, d'IgA et d'IgM, le nombre de cellules B totales et de plasmablastes ainsi que de cellules B et de plasmablastes spécifiques de CCP2 dans le sang périphérique des patients participants. Le résultat clinique sera mesuré à la semaine 52 décrit par les paramètres d'activité de la maladie et les questionnaires des patients.

La configuration longitudinale de cette étude de mode d'action de preuve de concept consiste à évaluer l'efficacité d'un traitement ultérieur par Abatacept après la déplétion des lymphocytes B en ce qui concerne la séroconversion ACPA, les titres ACPA et les modifications du phénotype des lymphocytes B.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

20

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
    • Bavaria
      • Erlangen, Bavaria, Allemagne, 91052

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Principaux critères d'inclusion :

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent remplir tous les critères suivants :

  1. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé
  2. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans au moment du consentement
  3. Capable d'adhérer aux visites d'étude et au protocole
  4. Satisfaire aux critères ACR-EULAR de la polyarthrite rhumatoïde au diagnostic
  5. SDAI≥11 au dépistage
  6. ACPA positif (anticorps anti CCP2 obligatoire au dépistage) (+/- facteur rhumatoïde)(≥ 40 RE/ml pour CCP2 )
  7. Vaccination complète contre le pneumococcus pneumoniae conformément aux directives locales au départ
  8. Réponse inadéquate au traitement avec la dose maximale tolérée après 3 mois de traitement et/ou intolérance aux cDMARD, en particulier le méthotrexate, la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine et le léflunomide ou aux bDMARD, en particulier les inhibiteurs du TNF-alpha ou les inhibiteurs des récepteurs de l'IL-6.
  9. La sulfasalazine, l'hydroxychloroquine et le léflunomide doivent être arrêtés pendant la phase de dépistage et remplacés par le méthotrexate. Le léflunomide doit être lavé jusqu'au départ (Colestyramine 3x/jour 8g/jour pendant 11 jours).
  10. Uniquement thérapie simultanée avec le méthotrexate
  11. Dose maximale de glucocorticoïdes au départ : 20 mg d'équivalent de prednisolone par jour

  12. JC-Virus anticorps IgG et IgM dans le sérum négatif au dépistage

    Principaux critères d'exclusion :

  13. Grossesse planifiée ou en cours ou allaitement
  14. Traitement en cours ou antérieur par Abatacept ou Rituximab
  15. Hypersensibilité à la substance active, aux protéines de souris (Rituximab), aux cellules ovariennes de hamster chinois (Abatacept) ou à d'autres composants
  16. Utilisation de tout autre agent immunomodulateur biologique (anticorps monoclonal) à l'exception de l'insuline.
  17. Maladies inflammatoires actives en cours autres que la PR qui pourraient fausser l'évaluation du bénéfice de la thérapie (y compris SLE, PSS, MCTD, SpA, maladie de Behcet, vascularite ou hépatite auto-immune)
  18. Antécédents de maladie infectieuse en cours, chronique ou récurrente ou preuve d'infection tuberculeuse telle que définie par un test QuantiFERON TB-Gold positif. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, un traitement conformément aux directives locales du pays doit avoir été initié, mais le patient ne peut pas participer à l'étude.
  19. Infection active ou passée connue par l'hépatite B ou l'hépatite C lors du dépistage ou de la ligne de base, telle que définie par la positivité des anticorps et/ou les niveaux positifs d'ADN/ARN de l'hépatite B/C
  20. Maladie concomitante sévère non contrôlée (y compris diabète avec glycémie > 11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, insuffisance cardiaque >= NYHA III, BPCO avec sévérité >= GOLD 3, asthme selon la classification GINA >= étape 3)
  21. Patients dont le système immunitaire est affaibli, défini comme un diagnostic de CVID, de VIH et/ou de taux d'IgG totaux inférieurs à 600 mg/dl)
  22. Exigence d'immunisation avec un vaccin vivant pendant la période d'étude ou dans les 4 semaines précédant la ligne de base.
  23. Contre-indication au traitement Rituximab ou Abatacept selon leurs RCP

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Rituximab + Abatacept + MTX
tous les participants reçoivent du Rituximab. Les sujets de l'étude seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement (Abatacept + MTX vs MTX) après une randomisation 1: 1 lors de la visite 3, le jour de la 2e perfusion de rituximab.
Médicament: Injectable d'abatacept
Médicament
Autres noms:
  • Rituximab
Comparateur actif: Rituximab + MTX (norme de soins)
tous les participants reçoivent du Rituximab. Les sujets de l'étude seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement (Abatacept + MTX vs MTX) après une randomisation 1: 1 lors de la visite 3, le jour de la 2e perfusion de rituximab.
Médicament: Injectable d'abatacept
Médicament
Autres noms:
  • Rituximab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Critère principal
Délai: semaine 52
Proportion de séroconversions d'anticorps anti-CCP2 chez les anti-CCP2-positifs
semaine 52

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
paramètres secondaires
Délai: semaine 52

Biomarqueurs sérologiques exploratoires :

  • Modification des taux d'anticorps anti-CCP2 (RE/ml)
  • Modification des anticorps anti-CCP2 dans les sous-groupes définis par HLA
  • Modification des taux d'IgG totales, des sous-classes d'IgG, d'IgA et d'IgM
  • Profil de glycosylation des IgG totales et des ACPA
  • Modification du nombre de cellules B
  • Modification du nombre de lymphocytes B spécifiques au CCP2

Résultat clinique :

  • Nombre de patients en rémission booléenne DAS28, SDAI et ACR-EULAR à la semaine 52
  • DAS28, SDAI, CDAI, CRP et ESR évoluent sur 52 semaines
  • Réponse : réponse ACR20, 50, 70 à la semaine 52
semaine 52

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 octobre 2019

Achèvement primaire (Anticipé)

1 septembre 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 octobre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 octobre 2019

Première publication (Réel)

9 octobre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 octobre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 octobre 2019

Dernière vérification

1 octobre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IM101-817

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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